Venetoclax en Selinexor bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen. De patiënt moet voorafgaand aan de eerste screeningsprocedure geïnformeerde toestemming geven.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Levensverwachting > 12 weken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

• Histologisch bevestigde diagnose van een van de volgende, in overeenstemming met de diagnostische criteria van de WHO:

  • escalatie:
  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL, inclusief primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom, T-celrijk B-cellymfoom en hooggradig B-cellymfoom NOS). Patiënten met Burkitt's, lymfoblastisch lymfoom, folliculair lymfoom en mantelcellymfoom zijn niet inbegrepen. OF
  • Acute myeloïde leukemie (AML)
  • Uitbreiding:
  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom en acute myeloïde leukemie zoals hierboven.
  • VEN-refractair expansiecohort (alleen diffuus grootcellig B-cellymfoom en acute myeloïde leukemie): Patiënten moeten eerder venetoclax-therapie (monotherapie of combinatie) hebben gekregen en hebben gefaald tijdens hun behandelingskuur (d.w.z. patiënten kunnen onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving voor deze studie). Falen van de behandeling wordt gedefinieerd als bewijs van ziekteprogressie na ≥ 1 cyclus (vier weken) van op venetoclax gebaseerde therapie met volledige intensiteit (d.w.z. 28 dagen exclusief ramp-up). Patiënten bij wie dosisverlagingen nodig zijn vanwege intolerantie kunnen in aanmerking komen voor dit cohort na overleg met de sponsor.)
• Recidiverend of refractair na ≥ 1 regel(s) eerdere therapie
• Patiënten die ≥ 3 maanden na allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) terugvallen, komen in aanmerking.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee anticonceptiemethoden (waaronder een zeer effectieve en een effectieve anticonceptiemethode) en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening. Mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Voor leukemie en DLBCL met bekende of vermoede mergbetrokkenheid, moeten patiënten ten minste 10-15 ml beenmergaspiraatmateriaal hebben verkregen binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling in dit onderzoek. Patiënten met DLBCL moeten 3-5 ongekleurde objectglaasjes of weefselblok beschikbaar hebben voor evaluatie binnen 14 dagen na inschrijving in de uitbreidingscohorten. DLBCL-patiënten die zijn ingeschreven tijdens de escalatiefase moeten blokken hebben die binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling kunnen worden ingediend.

• CBC-testen moeten voldoende mergreserve bevestigen, zoals blijkt uit:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10g/dL, bloedplaatjes ≥ 75.000 cellen/mm3, ANC ≥ 1.000 cellen/mm3

• Adequate orgaanfunctie, zoals blijkt uit:

  • Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert (erfelijke indirecte hyperbilirubinemie), die een totaal bilirubine van < 3 x ULN moeten hebben, en
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) normaal tot < 2 x ULN
  • Berekende creatinineklaring > 50 ml/min (volgens de formule van Cockcroft-Gault).
• Patiënten met laboratoriumaanwijzingen voor lever- of nierdisfunctie secundair aan een onderliggende ziekte, die naar verwachting met de behandeling zal verdwijnen, kunnen worden ingeschreven na overleg met de sponsor/onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten die vóór C1D1 een systemische behandeling tegen kanker hebben gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of bestraling ≤ 3 weken (of ≤ 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel [welke korter is]). Hydroxyurea is tot 14 dagen toegestaan ​​bij AML-patiënten
• Onvoldoende herstel van toxiciteit toegeschreven aan eerdere antikankertherapie. Met uitzondering van alopecia of vermoeidheid, moeten patiënten hersteld zijn tot baseline of ≤ Graad 1 (NCI-CTCAE v4.03) residuele toxiciteit voorafgaand aan de eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten opgenomen in het VEN-refractaire cohort die de venetoclax-therapie (monotherapie of combinatie) hebben stopgezet vanwege toxiciteit of overgevoeligheid, waaronder een voorgeschiedenis van graad 3/4 TLS tijdens eerdere blootstelling aan VEN
• In dosisexpansiecohorten, behalve venetoclax-refractair cohort, geen voorafgaande behandeling met SINE-verbindingen, een andere XPO1-remmer of BCL-2-remmers.
• Actieve GVHD waarvoor calcineurineremmers of steroïdendosering ≥ 10 mg / dag prednison (of equivalent) of < 3 maanden na allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) vereist zijn.
• Ongecontroleerde (d.w.z. klinisch onstabiele) infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis; profylactisch gebruik van deze middelen is echter aanvaardbaar, zelfs als het parenteraal is.
• Grote operatie binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.

• Onstabiele cardiovasculaire functie:

  • Symptomatische ischemie, of
  • Ongecontroleerde klinisch significante geleidingsafwijkingen (d.w.z. ventriculaire tachycardie bij anti-aritmietherapie zijn uitgesloten; 1e graads AV-blok of asymptomatische LAFB/RBBB zijn niet uitgesloten), of
  • Congestief hartfalen (CHF) van NYHA-klasse ≥3, of
  • Myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden.
• Bekende actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie (hepatitistesten zijn niet vereist als onderdeel van deze studie).
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-testen zijn niet vereist als onderdeel van deze studie).
• Proefpersoon heeft ≤ 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, het volgende gekregen: sterke en matige CYP3A-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid.
• De proefpersoon heeft ≤ 5 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, het volgende gekregen: sterke en matige CYP3A-remmers zoals fluconazol, ketoconazol en claritromycine.
• Proefpersoon heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappels (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappels) of Starfruit ≤ 3 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, geconsumeerd.
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken; of de aanwezigheid van een slecht gecontroleerde gastro-intestinale ziekte, stoornis, syndroom of disfunctie die de absorptie van het orale onderzoeksgeneesmiddel significant kan beïnvloeden - b.v. Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree (gedefinieerd als > 4 dunne ontlasting per dag), malabsorptiesyndroom of darmobstructie.
• Onvermogen of onwil om vereiste en aanbevolen medicijnen in te nemen die bedoeld zijn om mogelijke bijwerkingen van tumorlysissyndroom (TLS), misselijkheid en braken, verlies van eetlust en vermoeidheid te voorkomen en te behandelen.
• Patiënten die zich niet aan het protocol willen houden