Venetoclax y selinexor en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas hematológicas de alto riesgo en recaída o refractarias

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales. El paciente debe dar su consentimiento informado antes del primer procedimiento de selección.
• Edad ≥ 18 años
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

• Diagnóstico histológicamente confirmado de uno de los siguientes, de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la OMS:

  • Escalada:
  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, que incluye linfoma de células B grandes del mediastino primario, linfoma de células B rico en células T y linfoma de células B de alto grado NOS). Los pacientes con Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma folicular y linfoma de células del manto no están incluidos. O
  • Leucemia mieloide aguda (LMA)
  • Expansión:
  • Linfoma difuso de células B grandes y leucemia mieloide aguda como se indicó anteriormente.
  • Cohorte de expansión refractaria de VEN (solo linfoma difuso de células B grandes y leucemia mieloide aguda): los pacientes deben haber recibido previamente y fracasado la terapia con venetoclax (ya sea monoterapia o combinación) durante su ciclo de tratamiento (es decir, los pacientes pueden recibir terapia que no sea VEN inmediatamente antes de inscripción en este estudio). El fracaso del tratamiento se define como evidencia de progresión de la enfermedad después de ≥ 1 ciclo (cuatro semanas) de terapia basada en venetoclax de intensidad completa (es decir, 28 días sin incluir el aumento gradual). Los pacientes que requieren reducciones de dosis debido a la intolerancia pueden ser considerados para esta cohorte después de discutirlo con el patrocinador).
• Recidivante o refractario después de ≥ 1 línea(s) de terapia previa
• Los pacientes que recaen ≥ 3 meses después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) son elegibles.
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos (incluido uno altamente efectivo y otro efectivo) y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Tanto para pacientes masculinos como femeninos, se deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Para la leucemia y DLBCL con afectación de la médula conocida o sospechada, los pacientes deben obtener al menos 10-15 ml de material de aspirado de médula ósea dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento en este estudio. Los pacientes con DLBCL deben tener de 3 a 5 portaobjetos sin teñir o bloques de tejido disponibles para su evaluación dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio en las cohortes de expansión. Los pacientes con DLBCL inscritos durante la fase de escalada deben tener bloques disponibles para su envío dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento.

• Las pruebas de CBC deben confirmar una reserva de médula adecuada, como lo demuestran:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10 g/dL, plaquetas ≥ 75 000 células/mm3, ANC ≥ 1000 células/mm3

• Función adecuada de los órganos, demostrada por:

  • Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (ULN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia indirecta hereditaria), que deben tener una bilirrubina total < 3 x ULN, y
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) normales a < 2 x LSN
  • Depuración de creatinina calculada > 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Los pacientes con evidencia de laboratorio de disfunción hepática o renal secundaria a una enfermedad subyacente, que se espera reviertan con el tratamiento, pueden inscribirse después de discutirlo con el patrocinador/investigador.

Criterio de exclusión:

• Pacientes embarazadas o lactantes
• Pacientes que recibieron cualquier tratamiento anticanceroso sistémico, incluidos agentes en investigación o radiación, ≤3 semanas (o ≤5 vidas medias del fármaco [lo que sea más corto]) antes de C1D1. La hidroxiurea está permitida hasta por 14 días en pacientes con LMA
• Recuperación inadecuada de la toxicidad atribuida a una terapia anticancerígena previa. Con la excepción de la alopecia o la fatiga, los pacientes deben haberse recuperado a la toxicidad residual basal o ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE v4.03) antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo.
• Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Pacientes incluidos en la cohorte refractaria a VEN que interrumpieron el tratamiento con venetoclax (ya sea en monoterapia o en combinación) debido a toxicidad o hipersensibilidad, incluidos antecedentes de TLS de grado 3/4 durante la exposición previa a VEN
• En cohortes de expansión de dosis, excepto la cohorte refractaria de venetoclax, sin tratamiento previo con compuestos SINE, otro inhibidor de XPO1 o inhibidores de BCL-2.
• EICH activa que requiere inhibidores de calcineurina o dosis de esteroides ≥ 10 mg/día de prednisona (o equivalente) o < 3 meses de trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT).
• Infección no controlada (es decir, clínicamente inestable) que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de una semana antes de la primera dosis; sin embargo, el uso profiláctico de estos agentes es aceptable incluso si es parenteral.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente.

• Función cardiovascular inestable:

  • Isquemia sintomática, o
  • Anomalías de conducción clínicamente significativas no controladas (es decir, se excluye la taquicardia ventricular en la terapia antiarrítmica; no se excluirá el bloqueo AV de primer grado o el LAFB/BRD asintomático), o
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de clase NYHA ≥3, o
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 3 meses.
• Infección activa conocida de hepatitis B o hepatitis C (no se requiere prueba de hepatitis como parte de este estudio).
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requiere la prueba del VIH como parte de este estudio).
• El sujeto ha recibido lo siguiente ≤ 7 días antes del ciclo 1, día 1: inductores potentes y moderados de CYP3A como rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan.
• El sujeto ha recibido lo siguiente ≤ 5 días antes del ciclo 1, día 1: inhibidores potentes y moderados de CYP3A como fluconazol, ketoconazol y claritromicina.
• El sujeto ha consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o Carambola ≤ 3 días antes del Ciclo 1, Día 1.
• Incapacidad para tragar medicamentos orales; o la presencia de una enfermedad, trastorno, síndrome o disfunción gastrointestinal mal controlado que podría afectar significativamente la absorción del fármaco del estudio oral, p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica (definida como > 4 deposiciones blandas por día), síndrome de malabsorción u obstrucción intestinal.
• Incapacidad o falta de voluntad para tomar los medicamentos requeridos y recomendados destinados a prevenir y tratar posibles eventos adversos del síndrome de lisis tumoral (TLS), náuseas y vómitos, pérdida de apetito y fatiga.
• Pacientes que no desean cumplir con el protocolo