Venetoclax 和 Selinexor 治疗复发或难治性高危血液系统恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 根据联邦、地方和机构指南的书面知情同意书。 患者必须在第一次筛查程序之前提供知情同意书。
• 年龄 ≥ 18 岁
• 预期寿命 > 12 周。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

• 根据 WHO 诊断标准，经组织学确诊为以下其中一项：

  • 升级：
  • 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，包括原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤、富含 T 细胞的 B 细胞淋巴瘤和高级 B 细胞淋巴瘤 NOS）。 伯基特氏病、淋巴母细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者不包括在内。 要么
  • 急性髓系白血病 (AML)
  • 扩张：
  • 如上所述的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和急性髓性白血病。
  • VEN 难治性扩展队列（仅限弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和急性髓性白血病）：患者必须在治疗过程中之前接受过维奈托克治疗（单药治疗或联合治疗）但失败（即，患者可能在接受非 VEN 治疗之前立即接受治疗）参加本研究）。 治疗失败定义为在 ≥ 1 个周期（4 周）全强度基于维奈托克的治疗（即 28 天，不包括启动期）后疾病进展的证据。 由于不耐受而需要减少剂量的患者在与申办方讨论后可考虑加入该队列。）
• ≥ 1 行既往治疗后复发或难治
• 异基因造血细胞移植 (HCT) 后 ≥ 3 个月复发的患者符合条件。
• 有生育能力的女性患者必须同意使用两种避孕方法（包括一种高效避孕方法和一种有效避孕方法）并且筛选时血清妊娠试验阴性。 如果男性患者与育龄女性发生性行为，则必须使用有效的屏障避孕方法。 对于男性和女性患者，必须在整个研究期间以及最后一次研究治疗剂量后的 3 个月内使用有效的避孕方法。
• 对于已知或疑似骨髓受累的白血病和 DLBCL，患者必须在本研究开始治疗后 14 天内获得至少 10-15 mL 的骨髓抽吸物。 DLBCL 患者必须有 3-5 个未染色的载玻片或组织块，可在扩展队列研究登记后 14 天内用于评估。 在升级阶段入组的 DLBCL 患者必须在开始治疗后 28 天内有可供提交的区块。

• CBC 检测必须确认有足够的骨髓储备，如下所示：

  • DLBCL：Hgb ≥ 10g/dL，血小板 ≥ 75,000 个细胞/mm3，ANC ≥ 1,000 个细胞/mm3

• 足够的器官功能，如下所示：

  • 总胆红素 < 1.5 x 正常值上限 (ULN)（吉尔伯特综合征（遗传性间接高胆红素血症）患者除外，他们的总胆红素必须 < 3 x ULN，并且
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 正常至 < 2 x ULN
  • 计算的肌酐清除率 > 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）。
• 有继发于潜在疾病的肝或肾功能障碍的实验室证据的患者，预计会通过治疗逆转，可以在与申办者/研究者讨论后入组。

排除标准：

• 怀孕或哺乳期患者
• 在 C1D1 之前接受过任何全身性抗癌治疗的患者，包括研究性药物或放疗 ≤3 周（或 ≤5 个药物半衰期 [以较短者为准]）。 AML 患者允许使用羟基脲长达 14 天
• 先前抗癌治疗导致的毒性恢复不充分。 除脱发或疲劳外，患者必须已恢复至基线或 ≤ 1 级（NCI-CTCAE v4.03）残留毒性，然后才能进行首次方案指示治疗。
• 在研究登记前 14 天内参加过任何研究药物的另一项临床试验。
• 包括在 VEN 难治性队列中的患者由于毒性或超敏反应而停止维奈托克治疗（单药治疗或联合治疗），包括在之前的 VEN 暴露期间有 3/4 级 TLS 的既往病史
• 在剂量扩展队列中，除维奈托克难治性队列外，未使用 SINE 化合物、另一种 XPO1 抑制剂或 BCL-2 抑制剂进行先前治疗。
• 活动性 GVHD 需要钙调神经磷酸酶抑制剂或类固醇剂量 ≥ 10 毫克/天泼尼松（或等效物）或异基因造血细胞移植 (HCT) 后 < 3 个月。
• 首次给药前一周内需要肠外抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制（即临床不稳定）感染；然而，预防性使用这些药物是可以接受的，即使是肠胃外的。
• 研究药物首次给药后 2 周内进行过大手术。
• 研究者认为可能危及患者安全的任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍。

• 心血管功能不稳定：

  • 有症状的缺血，或
  • 不受控制的临床显着传导异常（即排除抗心律失常治疗的室性心动过速；不排除 1 度房室传导阻滞或无症状的 LAFB/RBBB），或
  • NYHA 等级≥3 的充血性心力衰竭 (CHF)，或
  • 3 个月内发生心肌梗塞 (MI)。
• 已知活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染（本研究不需要进行肝炎检测）。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（本研究不需要进行 HIV 检测）。
• 受试者在第 1 周期第 1 天之前接受了以下 ≤ 7 天：强效和中度 CYP3A 诱导剂，例如利福平、卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草。
• 受试者在第 1 周期第 1 天之前 ≤ 5 天接受了以下治疗：强效和中度 CYP3A 抑制剂，例如氟康唑、酮康唑和克拉霉素。
• 受试者在第 1 周期第 1 天前 ≤ 3 天食用了葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。
• 无法吞咽口服药物；存在可能显着影响口服研究药物吸收的胃肠道疾病、紊乱、综合征或机能障碍——例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性腹泻（定义为每天 > 4 次稀便）、吸收不良综合征或肠梗阻。
• 无法或不愿服用旨在预防和治疗肿瘤溶解综合征 (TLS)、恶心和呕吐、食欲不振和疲劳等潜在不良事件的必需和推荐药物。
• 不愿遵守协议的患者