Wenetoklaks i selineksor w leczeniu pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie nowotworami hematologicznymi wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi. Pacjent musi wyrazić świadomą zgodę przed pierwszym badaniem przesiewowym.
• Wiek ≥ 18 lat
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie jednego z poniższych, zgodnie z kryteriami diagnostycznymi WHO:

  • Eskalacja:
  • Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL, w tym pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia, chłoniak z komórek B bogaty w komórki T i chłoniak z komórek B wysokiego stopnia BNO). Nie uwzględniono pacjentów z chorobą Burkitta, chłoniakiem limfoblastycznym, chłoniakiem grudkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza. LUB
  • ostra białaczka szpikowa (AML)
  • Ekspansja:
  • Rozlany chłoniak z dużych komórek B i ostra białaczka szpikowa jak wyżej.
  • Kohorta z ekspansją oporną na leczenie VEN (tylko rozlany chłoniak z dużych komórek B i ostra białaczka szpikowa): Pacjenci muszą być wcześniej leczeni wenetoklaksem (w monoterapii lub w skojarzeniu) i zakończyć się niepowodzeniem (tj. pacjenci mogą otrzymywać leczenie inne niż VEN bezpośrednio przed zapis na to badanie). Niepowodzenie leczenia definiuje się jako dowód progresji choroby po ≥ 1 cyklu (cztery tygodnie) pełnej intensywnej terapii opartej na wenetoklaksie (tj. Pacjenci, którzy wymagają zmniejszenia dawki z powodu nietolerancji, mogą zostać włączeni do tej kohorty po omówieniu ze sponsorem).
• Nawrót lub oporność po ≥ 1 linii wcześniejszej terapii
• Kwalifikują się pacjenci, u których nastąpił nawrót ≥ 3 miesiące po allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT).
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji (w tym jednej wysoce skutecznej i jednej skutecznej metody antykoncepcji) oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego. Pacjenci płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym. Zarówno w przypadku pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas całego badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• W przypadku białaczki i DLBCL ze stwierdzonym lub podejrzewanym zajęciem szpiku, pacjenci muszą mieć co najmniej 10-15 ml aspiratu szpiku kostnego uzyskanego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach tego badania. Pacjenci z DLBCL muszą mieć 3-5 niebarwionych szkiełek lub bloczków tkankowych dostępnych do oceny w ciągu 14 dni od włączenia do badania w kohortach rozszerzających. Pacjenci z DLBCL włączeni podczas fazy eskalacji muszą mieć dostępne bloki do przesłania w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia.

• Badanie CBC musi potwierdzić odpowiednią rezerwę szpiku, na co wskazują:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10 g/dl, płytki krwi ≥ 75 000 komórek/mm3, ANC ≥ 1000 komórek/mm3

• Odpowiednia funkcja narządów, o czym świadczą:

  • Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta (dziedziczna hiperbilirubinemia pośrednia), u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3 x GGN, oraz
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) w normie < 2 x GGN
  • Obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta).
• Pacjenci z laboratoryjnie potwierdzoną dysfunkcją wątroby lub nerek wtórną do choroby podstawowej, która prawdopodobnie ustąpi po leczeniu, mogą zostać włączeni do badania po omówieniu ze sponsorem/badaczem.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badane leki lub radioterapię przez ≤3 tygodnie (lub ≤5 okresów półtrwania leku [w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy]) przed C1D1. Hydroksymocznik jest dozwolony do 14 dni u pacjentów z AML
• Niewystarczająca poprawa po toksyczności przypisywanej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej. Z wyjątkiem łysienia lub zmęczenia, przed podaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole pacjenci musieli powrócić do stanu wyjściowego lub resztkowej toksyczności ≤ stopnia 1 (NCI-CTCAE v4.03).
• Udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci włączeni do kohorty opornej na leczenie VEN, którzy przerwali terapię wenetoklaksem (w monoterapii lub terapii skojarzonej) z powodu toksyczności lub nadwrażliwości, w tym TLS stopnia 3./4. w wywiadzie podczas wcześniejszej ekspozycji na VEN
• W kohortach zwiększania dawki, z wyjątkiem kohorty opornej na leczenie wenetoklaksem, bez wcześniejszego leczenia związkami SINE, innym inhibitorem XPO1 lub inhibitorami BCL-2.
• Aktywna GVHD wymagająca podawania inhibitorów kalcyneuryny lub steroidów w dawce ≥ 10 mg/dobę prednizonu (lub odpowiednika) lub < 3 miesięcy od allogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT).
• Niekontrolowane (tj. niestabilne klinicznie) zakażenie wymagające pozajelitowego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu jednego tygodnia przed podaniem pierwszej dawki; jednak profilaktyczne stosowanie tych środków jest dopuszczalne, nawet jeśli są one podawane pozajelitowo.
• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta.

• Niestabilna czynność układu krążenia:

  • Objawowe niedokrwienie lub
  • Niekontrolowane klinicznie istotne nieprawidłowości przewodzenia (tj. częstoskurcz komorowy podczas leczenia przeciwarytmicznego są wykluczone; blok przedsionkowo-komorowy I stopnia lub bezobjawowe LAFB/RBBB nie będą wykluczone), lub
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy NYHA ≥3 lub
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 3 miesięcy.
• Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C (badanie na zapalenie wątroby nie jest wymagane jako część tego badania).
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane jako część tego badania).
• Pacjent otrzymał następujące ≤ 7 dni przed cyklem 1, dzień 1: Silne i umiarkowane induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca.
• Pacjent otrzymał następujące ≤ 5 dni przed cyklem 1, dzień 1: Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol, ketokonazol i klarytromycyna.
• Podmiot spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub gwiezdne owoce ≤ 3 dni przed cyklem 1, dnia 1.
• Niezdolność do połykania leków doustnych; lub obecność źle kontrolowanej choroby przewodu pokarmowego, zaburzenia, zespołu lub dysfunkcji, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie doustnego badanego leku – np. Choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka (zdefiniowana jako > 4 luźne stolce dziennie), zespół złego wchłaniania lub niedrożność jelit.
• Niezdolność lub niechęć do przyjmowania wymaganych i zalecanych leków mających na celu zapobieganie i leczenie potencjalnych zdarzeń niepożądanych zespołu rozpadu guza (TLS), nudności i wymiotów, utraty apetytu i zmęczenia.
• Pacjenci niechętni do przestrzegania protokołu