AREG、EREG および EGFR: 結腸直腸癌における抗 EGFR 剤への反応

バックグラウンド：

抗 EGFR 剤であるセツキシマブとパニツムマブは、RAS 野生型 (RAS-wt) 進行結腸直腸がん (aCRC) 患者の第一選択治療として NICE によって承認されています。 ただし、RAS-wt ステータスは、抗 EGFR 効果を保証するのに十分ではありません。 EGFR リガンドであるアンフィレグリン (AREG) とエピレグリン (EREG) の腫瘍発現の違い、および EGFR 受容体そのものは、抗 EGFR 剤に対する反応を予測する推定バイオマーカーであり、したがって、治療の恩恵を受ける患者をより適切に特定するのに役立つ可能性があります。

目的:

この研究の目的は、aCRC における抗 EGFR 剤に対する応答の予測バイオマーカーとして、腫瘍の AREG、EREG、および/または EGFR 発現を単独または組み合わせて評価することです。 治験責任医師は、AREG/EREG/EGFR の陽性症例と陰性症例を区別するためのスコアリング システムとカテゴリカル カットオフ ポイントを開発し、以下によって評価される治療への反応と相関させます。

一次エンドポイント: 無増悪生存期間 (PFS) 二次エンドポイント: 全生存期間 (OS)、客観的奏効率 (ORR)、疾病管理率 (DCR)可能な限り、AREG/EREG/EGFR ステータスを評価するプロセス。

研究中、研究者は、費用対効果の計算を容易にし、将来の日常的な臨床診療でテストを実施する可能性を評価するために、テストの実施にかかる費用とテスト結果を導き出すのにかかった時間を監視します。

研究デザイン:

英国の多施設観察コホート研究（レトロスペクティブおよび前向きに募集されたコホート）。

調査対象母集団：

-抗EGFR剤および医師の選択による化学療法による標準治療の緩和治療を受けた、または受けているRAS-wt aCRCの患者。 レトロスペクティブ コホート内では、以前のがん治療薬基金の基準に基づいて単剤抗 EGFR 療法を受けた患者が受け入れられます。

主な採用基準:

• -治療開始時の生検で証明された進行性結腸直腸腺癌（診断時の手術不能な転移性疾患または手術不能な再発性疾患のいずれか）
• 治療開始時に18歳以上
• -患者はセツキシマブまたはパニツムマブによる治療を受けているか、受けることに同意しています

主な除外基準:

• ステージ I、II、または III の結腸直腸腺癌
• RAS変異疾患
• -治癒の可能性がある手術の対象となる（前向きコホート）
• 抗EGFR療法後にがん手術を受けた（レトロスペクティブコホート）
• -インフォームドコンセントを提供できない（レトロスペクティブコホートの死亡した患者を除く）

手順:

この研究は観察的であり、参加者が研究固有の調査や治療を受けることはありません。 定期的な調査の結果と抗EGFR剤を使用した標準治療の結果は、医療メモから収集され、将来のコホートについては、定期的な診療所の予約中に収集されます。 死亡日も記録されます。 初期およびフォローアップの放射線学的および臨床的評価は、地域の標準的な慣行に従って行われます。 以前に得られた病理標本は、腫瘍のAREG、EREG、およびEGFR発現の免疫組織化学分析のために取得されます。

研究中の治療：

この研究では、RAS-wt aCRC の標準的な一次緩和治療の結果を観察します。 現在のNICEガイドラインに沿って、そのような治療には、医師がパニツムマブまたはセツキシマブを以下と組み合わせて選択することが含まれます。

• 5-フルオロウラシル、フォリン酸、オキサリプラチン (FOLFOX) または
• 5-フルオロウラシル、フォリン酸、およびイリノテカン (FOLFIRI) RAS 変異の状態が治療開始後にのみ利用可能であり、したがって抗 EGFR 剤がサイクル 2 で開始される場合でも、患者は引き続き研究に募集される可能性があります。

レトロスペクティブ コホートのほとんどの患者は、上記のように RAS-wt aCRC の現在の標準的な一次緩和治療を受けていると予想されます。 ただし、以前のがん治療薬基金の基準に基づいて単剤抗EGFR療法で治療された患者は、引き続き募集される可能性があります。

統計的方法:

サンプルサイズ：

レトロスペクティブ コホートのために 480 人の患者からデータが収集され、480 人の患者がプロスペクティブ コホートに採用されます。

一次エンドポイント分析:

PFSは、治療開始日から進行日または何らかの原因による死亡日まで（いずれか早い方）まで計算されます。 進行の時間は、参加者の治療腫瘍医によって臨床的または放射線学的に決定されます。 抗ＥＧＦＲ剤がサイクル２で開始された場合、治療開始の定義は緩和化学療法のサイクル１の１日目のままである。

主な二次エンドポイント分析:

OSは、治療開始日から死亡まで決定されます。 ORR は、最初のフォローアップ画像で放射線学的完全奏効または部分奏効が記録された患者の割合であるのに対し、DCR は放射線学的に安定した疾患または反応を示した患者の割合です。 これらの分析の目的のために、フォローアップ画像のないものは進行していると想定されます。

AREG/EREG/EGFR 発現は、連続変数として評価され、各マーカーの二値分類子 (「高」および「低」) を個別におよび組み合わせて使用​​します。 サブグループ分析は、BRAF変異陽性腫瘍、原発腫瘍の位置（右結腸と左結腸、直腸）、および以前の手術（一次切除とin situ）について実施されます。 レトロスペクティブ コホート内で、以前のがん治療薬基金の基準に基づいて単剤抗 EGFR 療法を受けた患者は、個別に分析されます。