AREG, EREG и EGFR: ответ на анти-EGFR агенты при колоректальном раке

Фон:

Агенты против EGFR, цетуксимаб и панитумумаб, одобрены NICE для лечения первой линии пациентов с распространенным колоректальным раком RAS дикого типа (RAS-wt) (aCRC). Однако статуса RAS-wt недостаточно, чтобы гарантировать положительный эффект против EGFR. Дифференциальная экспрессия опухолями лигандов EGFR, амфирегулина (AREG) и эпирегулина (EREG), а также самого рецептора EGFR являются предполагаемыми прогностическими биомаркерами ответа на анти-EGFR агенты и, следовательно, могут помочь лучше идентифицировать пациентов, у которых будет польза от лечения.

Цели:

Это исследование направлено на оценку полезности опухолевой экспрессии AREG, EREG и/или EGFR, по отдельности или в комбинации, в качестве прогностических биомаркеров ответа на анти-EGFR агенты при аКРР. Исследователи разработают систему оценки и категориальные пороговые значения, чтобы различать положительные и отрицательные случаи AREG/EREG/EGFR и соотносить их с реакцией на терапию, оцениваемой по:

Первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичные конечные точки: общая выживаемость (ОВ), частота объективных ответов (ЧОО), частота контроля заболевания (DCR). Наконец, исследователи будут использовать технологии цифровой патологии и искусственного интеллекта (ИИ) для автоматизации по возможности процесс оценки состояния AREG/EREG/EGFR.

Во время исследования исследователи будут отслеживать затраты на внедрение теста и время, необходимое для получения результатов теста, чтобы облегчить расчеты экономической эффективности и оценить возможность проведения теста в будущей повседневной клинической практике.

Дизайн исследования:

Многоцентровое обсервационное когортное исследование в Великобритании (ретроспективные и проспективно набранные когорты).

Исследуемая популяция:

Пациенты с аКРР RAS-wt, получавшие или получающие стандартное паллиативное лечение анти-EGFR-препаратом и химиотерапию по выбору врача. В ретроспективную когорту будут включены пациенты, которые получали монотерапию анти-EGFR в соответствии с предыдущими критериями Фонда противораковых препаратов.

Ключевые критерии включения:

• Прогрессирующая колоректальная аденокарцинома, подтвержденная биопсией на момент начала лечения (либо неоперабельное метастатическое заболевание на момент постановки диагноза, либо неоперабельное рецидивирующее заболевание)
• Возраст 18 лет и старше на момент начала лечения
• Пациент получил или дал согласие на лечение цетуксимабом или панитумумабом.

Ключевые критерии исключения:

• Колоректальная аденокарцинома I, II или III стадии
• Мутантная болезнь RAS
• Право на потенциально излечивающую операцию (предполагаемая когорта)
• Перенес операцию по поводу рака после анти-EGFR-терапии (ретроспективная когорта)
• Невозможно дать информированное согласие (за исключением пациентов из ретроспективной когорты, которые скончались)

Процедуры:

Исследование является наблюдательным и не включает участников, проходящих какие-либо исследования или лечение, специфичные для исследования. Результаты рутинных исследований и результаты стандартного лечения с помощью агента против EGFR будут собираться из медицинских записей и, для предполагаемой когорты, во время обычных визитов в клинику. Дата смерти также будет записана. Первоначальные и последующие радиологические и клинические оценки будут проводиться в соответствии с местной стандартной практикой. Ранее полученные патологические образцы будут взяты для иммуногистохимического анализа экспрессии AREG, EREG и EGFR в опухоли.

Лечение во время исследования:

В этом исследовании будут наблюдаться результаты стандартного паллиативного лечения аКРР RAS-wt первой линии. В соответствии с текущими рекомендациями NICE, такое лечение будет включать в себя выбор врачом панитумумаба или цетуксимаба в сочетании с:

• 5-фторурацил, фолиновая кислота и оксалиплатин (FOLFOX) или
• 5-фторурацил, фолиновая кислота и иринотекан (FOLFIRI) Если статус мутации RAS доступен только после начала лечения и, следовательно, анти-EGFR агент начинают во втором цикле, пациенты все равно могут быть привлечены к участию в исследовании.

Ожидается, что большинство пациентов в ретроспективной когорте получат текущую стандартную первую линию паллиативного лечения аКРР RAS-wt, как указано выше. Тем не менее, пациенты, которые получали монотерапию анти-EGFR в соответствии с предыдущими критериями Фонда противораковых препаратов, все еще могут быть набраны.

Статистические методы:

Размер образца:

Данные от 480 пациентов будут собраны для ретроспективной когорты, а 480 пациентов будут включены в проспективную когорту.

Анализ первичной конечной точки:

ВБП будет рассчитываться с даты начала лечения до даты прогрессирования или смерти от любой причины (в зависимости от того, что наступит раньше). Время прогрессирования будет определяться клинически или рентгенологически лечащим онкологом участника. В тех случаях, когда введение анти-EGFR агента было начато во 2-м цикле, определение начала лечения будет оставаться 1-м циклом 1-го дня паллиативной химиотерапии.

Анализ ключевых вторичных конечных точек:

OS будет определяться от даты начала лечения до смерти. ORR — это доля пациентов с документально подтвержденным рентгенологически полным или частичным ответом при первом последующем исследовании, тогда как DCR — это доля пациентов либо с радиологически стабильным заболеванием, либо с ответом. Для целей этих анализов будет предполагаться, что те, у кого нет последующей визуализации, прогрессируют.

Экспрессия AREG/EREG/EGFR будет оцениваться как непрерывная переменная и с использованием дихотомических классификаторов («высокий» и «низкий») для каждого маркера отдельно и в комбинации. Анализы подгрупп будут проводиться для опухолей с положительной мутацией BRAF, локализации первичной опухоли (правая или левая толстая кишка и прямая кишка) и предыдущей операции (первичное иссечение или in situ). В рамках ретроспективной когорты те, кто получал терапию одним препаратом против EGFR в соответствии с предыдущими критериями Фонда противораковых препаратов, будут проанализированы отдельно.