AREG, EREG a EGFR: Reakce na anti-EGFR látky u kolorektálního karcinomu

Pozadí:

Látky proti EGFR, cetuximab a panitumumab jsou schváleny NICE pro léčbu první linie pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem (aCRC) divokého typu RAS (RAS-wt). Stav RAS-wt však není dostatečný k zaručení přínosu anti-EGFR. Diferenciální nádorová exprese ligandů EGFR, amfiregulinu (AREG) a epiregulinu (EREG), stejně jako samotného receptoru EGFR, jsou předpokládanými prediktivními biomarkery pro odpověď na anti-EGFR látky, a mohou proto pomoci lépe identifikovat pacienty, kteří budou mít prospěch z léčby.

Cíle:

Tato studie si klade za cíl vyhodnotit užitečnost exprese nádorových AREG, EREG a/nebo EGFR, samotných nebo v kombinaci, jako prediktivních biomarkerů pro odpověď na anti-EGFR činidla u aCRC. Vyšetřovatelé vyvinou bodovací systém a kategorické hraniční body pro odlišení pozitivních a negativních případů AREG/EREG/EGFR a korelují je s odpovědí na terapii, jak bylo hodnoceno:

Primární koncový bod: přežití bez progrese (PFS) Sekundární koncové body: celkové přežití (OS), míra objektivní odpovědi (ORR), míra kontroly nemocí (DCR) Nakonec výzkumníci využijí technologie digitální patologie a umělé inteligence (AI) k automatizaci. pokud možno proces hodnocení stavu AREG/EREG/EGFR.

Během studie budou zkoušející sledovat náklady na implementaci testu a čas potřebný k odvození výsledků testu, aby se usnadnily výpočty nákladové efektivity a posoudila proveditelnost provedení testu v budoucí rutinní klinické praxi.

Studovat design:

Multicentrická observační kohortová studie ve Spojeném království (retrospektivní a prospektivně rekrutované kohorty).

Studijní populace:

Pacienti s RAS-wt aCRC, kteří dostávali nebo dostávají standardní paliativní léčbu anti-EGFR agens a chemoterapii dle výběru lékaře. V rámci retrospektivní kohorty budou přijati pacienti, kteří dostávali monoterapii anti-EGFR podle předchozích kritérií Cancer Drugs Fund.

Klíčová kritéria pro zařazení:

• Biopticky prokázaný pokročilý kolorektální adenokarcinom v době zahájení léčby (buď inoperabilní metastatické onemocnění při diagnóze nebo inoperabilní recidivující onemocnění)
• Ve věku 18 nebo více let v době zahájení léčby
• Pacient dostal nebo souhlasil s léčbou cetuximabem nebo panitumumabem

Klíčová kritéria vyloučení:

• Kolorektální adenokarcinom stadia I, II nebo III
• RAS mutantní onemocnění
• Způsobilé pro potenciálně léčebnou operaci (prospektivní kohorta)
• Podstoupil operaci rakoviny po léčbě anti-EGFR (retrospektivní kohorta)
• Nelze poskytnout informovaný souhlas (s výjimkou pacientů v retrospektivní kohortě, kteří zemřeli)

Postupy:

Studie je observační a nezahrnuje účastníky, kteří podstupují žádná specifická vyšetření nebo léčby. Výsledky rutinních vyšetření a výsledky standardní péče s anti-EGFR látkou budou shromážděny z lékařských záznamů a pro potenciální kohortu během rutinních schůzek na klinice. Zaznamená se také datum úmrtí. Počáteční a následná radiologická a klinická hodnocení budou probíhat podle místní standardní praxe. Dříve získané patologické vzorky budou získány pro imunohistochemickou analýzu exprese nádorových AREG, EREG a EGFR.

Léčba během studie:

Tato studie bude sledovat výsledky standardní první linie paliativní léčby RAS-wt aCRC. V souladu se současnými doporučeními NICE bude taková léčba zahrnovat volbu lékaře mezi panitumumabem nebo cetuximabem v kombinaci s:

• 5-fluorouracil, kyselina folinová a oxaliplatina (FOLFOX) popř
• 5-fluorouracil, kyselina folinová a irinotekan (FOLFIRI) Tam, kde je mutační stav RAS k dispozici až po zahájení léčby a anti-EGFR látka je proto zahájena v cyklu 2, mohou být pacienti přesto zařazeni do studie.

Očekává se, že většina pacientů v retrospektivní kohortě bude dostávat současnou standardní paliativní léčbu RAS-wt aCRC první linie, jak je uvedeno výše. Nicméně pacienti, kteří byli léčeni monoterapií anti-EGFR podle předchozích kritérií Cancer Drugs Fund, mohou být stále přijímáni.

Statistické metody:

Velikost vzorku:

Pro retrospektivní kohortu budou shromážděna data od 480 pacientů a do prospektivní kohorty bude přijato 480 pacientů.

Analýza primárního koncového bodu:

PFS se vypočítá od data zahájení léčby do data progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny (podle toho, co nastane dříve). Dobu progrese určí klinicky nebo radiologicky ošetřující onkolog účastníka. Tam, kde byla anti-EGFR látka zahájena v cyklu 2, definicí začátku léčby zůstane cyklus 1 den 1 paliativní chemoterapie.

Klíčové analýzy sekundárních koncových bodů:

OS bude stanoven od data zahájení léčby do smrti. ORR je podíl pacientů s dokumentovanou radiologickou kompletní nebo částečnou odpovědí při prvním následném zobrazení, zatímco DCR je podíl pacientů s radiologicky stabilním onemocněním nebo odpovědí. Pro účely těchto analýz se bude předpokládat, že ti bez následného zobrazování pokročili.

Exprese AREG/EREG/EGFR bude hodnocena jako spojitá proměnná a pomocí dichotomických klasifikátorů („vysoká“ a „nízká“) pro každý marker jednotlivě a v kombinaci. Analýzy podskupin budou provedeny pro nádory s pozitivní mutací BRAF, primární lokalizaci nádoru (pravé versus levé tlusté střevo a konečník) a předchozí operaci (primární excidace versus in situ). V rámci retrospektivní kohorty budou samostatně analyzováni ti, kteří dostávali monoterapii anti-EGFR podle předchozích kritérií Cancer Drugs Fund.