AREG, EREG og EGFR: Respons på anti-EGFR-midler ved kolorektal cancer

Baggrund:

Anti-EGFR-midlerne, cetuximab og panitumumab er godkendt af NICE til førstelinjebehandling af patienter med RAS-vildtype (RAS-wt) fremskreden kolorektal cancer (aCRC). RAS-wt-status er dog ikke tilstrækkelig til at garantere anti-EGFR-fordel. Differentiel tumorekspression af EGFR-liganderne, amphiregulin (AREG) og epiregulin (EREG), såvel som selve EGFR-receptoren, er formodede prædiktive biomarkører for respons på anti-EGFR-midler og kan derfor hjælpe med bedre at identificere patienter, der vil have gavn af behandling.

Mål:

Denne undersøgelse har til formål at vurdere anvendeligheden af ​​tumor-AREG-, EREG- og/eller EGFR-ekspression, alene eller i kombination, som prædiktive biomarkører for respons på anti-EGFR-midler i aCRC. Efterforskerne vil udvikle et scoringssystem og kategoriske afskæringspunkter for at differentiere AREG/EREG/EGFR positive og negative tilfælde og korrelere disse med respons på terapi som vurderet af:

Primært endepunkt: Progressionsfri overlevelse (PFS) Sekundære endepunkter: Samlet overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), sygdomskontrolfrekvens (DCR) Endelig vil efterforskerne bruge digital patologi og kunstig intelligens (AI) teknologier til at automatisere så langt som muligt processen med at evaluere status for AREG/EREG/EGFR.

Under undersøgelsen vil efterforskerne overvåge omkostningerne ved at implementere testen og den tid det tager at udlede testresultater for at lette omkostningseffektivitetsberegninger og vurdere gennemførligheden af ​​at levere testen i fremtidig rutinemæssig klinisk praksis.

Studere design:

En multicenter britisk observationskohorteundersøgelse (retrospektive og prospektivt rekrutterede kohorter).

Undersøgelsespopulation:

Patienter med RAS-wt aCRC, som modtog eller modtager palliativ standardbehandling med et anti-EGFR-middel og kemoterapi efter lægens valg. Inden for den retrospektive kohorte accepteres patienter, der modtog anti-EGFR-behandling med et enkelt middel under tidligere kriterier for Cancer Drugs Fund.

Nøgleinklusionskriterier:

• Biopsi påvist fremskreden kolorektal adenokarcinom på det tidspunkt, hvor behandlingen påbegyndtes (enten inoperabel metastatisk sygdom ved diagnose eller inoperabel tilbagevendende sygdom)
• 18 år eller derover, da behandlingen påbegyndtes
• Patienten har modtaget eller har givet samtykke til behandling med cetuximab eller panitumumab

Nøgleekskluderingskriterier:

• Fase I, II eller III kolorektalt adenokarcinom
• RAS mutant sygdom
• Berettiget til potentielt helbredende kirurgi (potentielt kohorte)
• Gennemgik kræftoperation efter anti-EGFR-behandling (retrospektiv kohorte)
• Ude af stand til at give informeret samtykke (med undtagelse af patienter i den retrospektive kohorte, der er gået bort)

Procedurer:

Undersøgelsen er observationel og involverer ikke deltagere, der gennemgår nogen undersøgelsesspecifikke undersøgelser eller behandlinger. Resultater af rutineundersøgelser og resultater fra standardbehandling med et anti-EGFR-middel vil blive indsamlet fra lægenotater og, for den potentielle kohorte, under rutinemæssige klinikaftaler. Dødsdato vil også blive registreret. Indledende og opfølgende radiologiske og kliniske vurderinger vil finde sted i henhold til lokal standardpraksis. Tidligere opnåede patologiske prøver vil blive hentet til immunhistokemisk analyse af tumor-AREG-, EREG- og EGFR-ekspression.

Behandling under studiet:

Denne undersøgelse vil observere resultater fra standard førstelinje palliativ behandling af RAS-wt aCRC. I overensstemmelse med gældende NICE-retningslinjer vil en sådan behandling involvere lægens valg af panitumumab eller cetuximab i kombination med:

• 5-fluorouracil, folinsyre og oxaliplatin (FOLFOX) eller
• 5-fluorouracil, folinsyre og irinotecan (FOLFIRI) Hvor RAS-mutationsstatus kun er tilgængelig efter påbegyndelse af behandlingen, og anti-EGFR-midlet derfor påbegyndes i cyklus to, kan patienter stadig rekrutteres til undersøgelsen.

Det forventes, at de fleste patienter i den retrospektive kohorte vil have modtaget den nuværende standard førstelinje palliativ behandling af RAS-wt aCRC som ovenfor. Patienter, der blev behandlet med enkeltstof-anti-EGFR-terapi under tidligere kriterier for Cancer Drugs Fund, kan dog stadig rekrutteres.

Statistiske metoder:

Prøvestørrelse:

Data fra 480 patienter vil blive indsamlet til den retrospektive kohorte, og 480 patienter vil blive rekrutteret til den potentielle kohorte.

Primær endepunktsanalyse:

PFS vil blive beregnet fra datoen for påbegyndelse af behandlingen til datoen for progression eller død af enhver årsag (alt efter hvad der er først). Progressionstidspunkt vil blive bestemt klinisk eller radiologisk af deltagerens behandlende onkolog. Hvor anti-EGFR-midlet blev påbegyndt i cyklus 2, vil definitionen af ​​behandlingsstart forblive cyklus 1 dag 1 med palliativ kemoterapi.

Nøgle sekundære endepunktsanalyser:

OS vil blive bestemt fra datoen for påbegyndelse af behandlingen til døden. ORR er andelen af ​​patienter med dokumenteret radiologisk fuldstændig eller delvis respons på første opfølgende billeddannelse, hvorimod DCR er andelen af ​​patienter med enten radiologisk stabil sygdom eller respons. Med henblik på disse analyser antages de uden opfølgende billeddiagnostik at være kommet videre.

AREG/EREG/EGFR-ekspression vil blive vurderet som en kontinuerlig variabel og ved hjælp af dikotome klassifikatorer ('høj' og 'lav') for hver markør individuelt og i kombination. Undergruppeanalyser vil blive udført for BRAF-mutationspositive tumorer, primær tumorplacering (højre versus venstre tyktarm og rektum) og tidligere operation (primær udskåret versus in situ). Inden for den retrospektive kohorte vil de, der modtog anti-EGFR-behandling med et enkelt middel under tidligere kriterier for Cancer Drugs Fund, blive analyseret separat.