AREG, EREG y EGFR: respuesta a agentes anti-EGFR en cáncer colorrectal

Fondo:

Los agentes anti-EGFR, cetuximab y panitumumab, están aprobados por NICE para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal avanzado (aCRC) RAS de tipo salvaje (RAS-wt). Sin embargo, el estado de RAS-wt no es suficiente para garantizar el beneficio anti-EGFR. La expresión tumoral diferencial de los ligandos de EGFR, anfirregulina (AREG) y epirregulina (EREG), así como el propio receptor de EGFR, son biomarcadores predictivos putativos de la respuesta a los agentes anti-EGFR y, por lo tanto, pueden ayudar a identificar mejor a los pacientes que se beneficiarán del tratamiento.

Objetivos:

Este estudio tiene como objetivo evaluar la utilidad de la expresión tumoral de AREG, EREG y/o EGFR, solos o en combinación, como biomarcadores predictivos de respuesta a agentes anti-EGFR en aCRC. Los investigadores desarrollarán un sistema de puntuación y puntos de corte categóricos para diferenciar los casos positivos y negativos de AREG/EREG/EGFR y correlacionarlos con la respuesta a la terapia evaluada por:

Criterio de valoración principal: Supervivencia libre de progresión (PFS) Criterios de valoración secundarios: Supervivencia general (OS), Tasa de respuesta objetiva (ORR), Tasa de control de la enfermedad (DCR) Finalmente, los investigadores utilizarán tecnologías de patología digital e inteligencia artificial (IA) para automatizar posible el proceso de evaluación del estado AREG/EREG/EGFR.

Durante el estudio, los investigadores controlarán los costes de implementación de la prueba y el tiempo necesario para obtener los resultados de la prueba con el fin de facilitar los cálculos de rentabilidad y evaluar la viabilidad de realizar la prueba en la futura práctica clínica de rutina.

Diseño del estudio:

Un estudio de cohortes observacional multicéntrico del Reino Unido (cohortes reclutadas retrospectiva y prospectivamente).

Población de estudio:

Pacientes con RAS-wt aCRC que recibieron o están recibiendo tratamiento paliativo de atención estándar con un agente anti-EGFR y quimioterapia de elección del médico. Dentro de la cohorte retrospectiva, se aceptarán los pacientes que recibieron terapia anti-EGFR de agente único según los criterios anteriores del Cancer Drugs Fund.

Criterios clave de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal avanzado comprobado por biopsia en el momento en que comenzó el tratamiento (ya sea enfermedad metastásica inoperable en el momento del diagnóstico o enfermedad recurrente inoperable)
• 18 años o más en el momento en que comenzó el tratamiento
• El paciente ha recibido o ha consentido recibir tratamiento con cetuximab o panitumumab

Criterios clave de exclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal en estadio I, II o III
• Enfermedad mutante RAS
• Elegible para cirugía potencialmente curativa (cohorte prospectiva)
• Se sometió a cirugía de cáncer posterior a la terapia anti-EGFR (cohorte retrospectiva)
• Incapaz de proporcionar consentimiento informado (con la excepción de los pacientes en la cohorte retrospectiva que fallecieron)

Procedimientos:

El estudio es observacional y no implica que los participantes se sometan a investigaciones o tratamientos específicos del estudio. Los resultados de las investigaciones de rutina y los resultados de la atención estándar con un agente anti-EGFR se recopilarán de las notas médicas y, para la cohorte prospectiva, durante las citas clínicas de rutina. También se registrará la fecha de la muerte. Las evaluaciones radiológicas y clínicas iniciales y de seguimiento se realizarán según la práctica estándar local. Las muestras patológicas obtenidas previamente se recuperarán para el análisis inmunohistoquímico de la expresión tumoral de AREG, EREG y EGFR.

Tratamiento durante el estudio:

Este estudio observará los resultados del tratamiento paliativo estándar de primera línea de RAS-wt aCRC. De acuerdo con las pautas actuales de NICE, dicho tratamiento implicará la elección del médico de panitumumab o cetuximab en combinación con:

• 5-fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino (FOLFOX) o
• 5-fluorouracilo, ácido folínico e irinotecán (FOLFIRI) Cuando el estado de mutación de RAS solo está disponible después del comienzo del tratamiento y, por lo tanto, el agente anti-EGFR se inicia en el ciclo dos, los pacientes aún pueden ser reclutados para el estudio.

Se anticipa que la mayoría de los pacientes en la cohorte retrospectiva habrán recibido el tratamiento paliativo de primera línea estándar actual de RAS-wt aCRC como se indicó anteriormente. Sin embargo, los pacientes que fueron tratados con una terapia anti-EGFR de agente único según los criterios anteriores del Cancer Drugs Fund aún pueden ser reclutados.

Métodos de estadística:

Tamaño de la muestra:

Se recopilarán datos de 480 pacientes para la cohorte retrospectiva y se reclutarán 480 pacientes para la cohorte prospectiva.

Análisis de punto final primario:

La SLP se calculará desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de progresión o muerte por cualquier causa (la que ocurra primero). El tiempo de progresión será determinado clínica o radiológicamente por el oncólogo tratante del participante. Cuando el agente anti-EGFR se inició en el ciclo 2, la definición del inicio del tratamiento seguirá siendo el día 1 del ciclo 1 de quimioterapia paliativa.

Análisis de criterios de valoración secundarios clave:

OS se determinará desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la muerte. ORR es la proporción de pacientes con respuesta radiológica completa o parcial documentada en la primera imagen de seguimiento, mientras que DCR es la proporción de pacientes con enfermedad radiológicamente estable o una respuesta. A los efectos de estos análisis, se supondrá que aquellos sin imágenes de seguimiento han progresado.

La expresión de AREG/EREG/EGFR se evaluará como una variable continua y utilizando clasificadores dicotómicos ('alto' y 'bajo') para cada marcador individualmente y en combinación. Se realizarán análisis de subgrupos para tumores con mutación BRAF positiva, ubicación del tumor primario (colon derecho versus izquierdo y recto) y cirugía previa (extirpación primaria versus in situ). Dentro de la cohorte retrospectiva, aquellos que recibieron terapia anti-EGFR de agente único según los criterios anteriores del Cancer Drugs Fund se analizarán por separado.