AREG, EREG e EGFR: risposta agli agenti anti-EGFR nel cancro colorettale

Sfondo:

Gli agenti anti-EGFR, cetuximab e panitumumab sono stati approvati dal NICE per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale avanzato (aCRC) RAS wild-type (RAS-wt). Tuttavia lo stato RAS-wt non è sufficiente a garantire il beneficio anti-EGFR. L'espressione tumorale differenziale dei ligandi dell'EGFR, dell'anfiregulina (AREG) e dell'epiregulina (EREG), così come il recettore dell'EGFR stesso, sono biomarcatori predittivi putativi per la risposta agli agenti anti-EGFR e possono quindi aiutare a identificare meglio i pazienti che trarranno beneficio dal trattamento.

Obiettivi:

Questo studio mira a valutare l'utilità dell'espressione tumorale di AREG, EREG e/o EGFR, da sola o in combinazione, come biomarcatori predittivi per la risposta agli agenti anti-EGFR in aCRC. I ricercatori svilupperanno un sistema di punteggio e punti di interruzione categorici per differenziare i casi AREG/EREG/EGFR positivi e negativi e correlarli con la risposta alla terapia valutata da:

Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione (PFS) Endpoint secondari: sopravvivenza globale (OS), tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo delle malattie (DCR) Infine, i ricercatori utilizzeranno le tecnologie di patologia digitale e intelligenza artificiale (AI) per automatizzare il più lontano il più possibile il processo di valutazione dello stato AREG/EREG/EGFR.

Durante lo studio, i ricercatori monitoreranno i costi di implementazione del test e il tempo impiegato per derivare i risultati del test al fine di facilitare i calcoli del rapporto costo-efficacia e valutare la fattibilità della consegna del test nella futura pratica clinica di routine.

Disegno dello studio:

Uno studio di coorte osservazionale multicentrico nel Regno Unito (coorti retrospettive e reclutate in modo prospettico).

Popolazione studiata:

Pazienti con RAS-wt aCRC che hanno ricevuto o stanno ricevendo cure palliative standard con un agente anti-EGFR e chemioterapia scelta dal medico. All'interno della coorte retrospettiva, saranno accettati i pazienti che hanno ricevuto una terapia anti-EGFR con un singolo agente in base ai precedenti criteri del Cancer Drugs Fund.

Criteri chiave di inclusione:

• Adenocarcinoma colorettale avanzato comprovato dalla biopsia al momento dell'inizio del trattamento (malattia metastatica inoperabile alla diagnosi o malattia ricorrente inoperabile)
• 18 anni o più al momento dell'inizio del trattamento
• Il paziente ha ricevuto o ha acconsentito a ricevere un trattamento con cetuximab o panitumumab

Criteri chiave di esclusione:

• Adenocarcinoma colorettale di stadio I, II o III
• Malattia mutante RAS
• Idoneo per un intervento chirurgico potenzialmente curativo (coorte prospettica)
• Ha subito un intervento chirurgico per cancro dopo la terapia anti-EGFR (coorte retrospettiva)
• Incapace di fornire il consenso informato (ad eccezione dei pazienti nella coorte retrospettiva che sono deceduti)

Procedure:

Lo studio è osservazionale e non coinvolge i partecipanti sottoposti a indagini o trattamenti specifici dello studio. I risultati delle indagini di routine e gli esiti delle cure standard con un agente anti-EGFR saranno raccolti dalle note mediche e, per la potenziale coorte, durante gli appuntamenti clinici di routine. Sarà registrata anche la data di morte. Le valutazioni radiologiche e cliniche iniziali e di follow-up avverranno secondo la pratica standard locale. I campioni patologici precedentemente ottenuti saranno recuperati per l'analisi immunoistochimica dell'espressione tumorale di AREG, EREG e EGFR.

Trattamento durante lo studio:

Questo studio osserverà i risultati del trattamento palliativo standard di prima linea di RAS-wt aCRC. In linea con le attuali linee guida NICE, tale trattamento comporterà la scelta del medico di panitumumab o cetuximab in combinazione con:

• 5-fluorouracile, acido folinico e oxaliplatino (FOLFOX) o
• 5-fluorouracile, acido folinico e irinotecan (FOLFIRI) Laddove lo stato della mutazione RAS è disponibile solo dopo l'inizio del trattamento e l'agente anti-EGFR è quindi iniziato nel secondo ciclo, i pazienti possono ancora essere reclutati nello studio.

Si prevede che la maggior parte dei pazienti nella coorte retrospettiva avrà ricevuto l'attuale trattamento palliativo standard di prima linea per RAS-wt aCRC come sopra. Tuttavia, i pazienti che sono stati trattati con terapia anti-EGFR a singolo agente secondo i precedenti criteri del Cancer Drugs Fund possono ancora essere reclutati.

Metodi statistici:

Misura di prova:

I dati di 480 pazienti saranno raccolti per la coorte retrospettiva e 480 pazienti saranno reclutati per la coorte prospettica.

Analisi dell'endpoint primario:

La PFS verrà calcolata dalla data di inizio del trattamento alla data di progressione o morte per qualsiasi causa (qualunque sia la prima). Il tempo di progressione sarà determinato clinicamente o radiologicamente dall'oncologo curante del partecipante. Laddove l'agente anti-EGFR è stato iniziato nel ciclo 2, la definizione dell'inizio del trattamento rimarrà il ciclo 1 giorno 1 della chemioterapia palliativa.

Principali analisi degli endpoint secondari:

L'OS sarà determinata dalla data di inizio del trattamento fino al decesso. ORR è la percentuale di pazienti con risposta radiologica completa o parziale documentata al primo imaging di follow-up, mentre DCR è la percentuale di pazienti con malattia radiologicamente stabile o risposta. Ai fini di queste analisi, si presumerà che quelli senza imaging di follow-up siano progrediti.

L'espressione di AREG/EREG/EGFR sarà valutata come variabile continua e utilizzando classificatori dicotomici ('alto' e 'basso') per ciascun marcatore individualmente e in combinazione. Verranno eseguite analisi di sottogruppo per tumori positivi alla mutazione BRAF, localizzazione primaria del tumore (colon destro o sinistro e retto) e precedente intervento chirurgico (asportazione primaria rispetto a in situ). All'interno della coorte retrospettiva, coloro che hanno ricevuto la terapia anti-EGFR con un singolo agente in base ai precedenti criteri del Cancer Drugs Fund saranno analizzati separatamente.