AREG, EREG e EGFR: Resposta a Agentes Anti-EGFR no Câncer Colorretal

Fundo:

Os agentes anti-EGFR, cetuximabe e panitumumabe, são aprovados pelo NICE para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal avançado (aCRC) de tipo selvagem RAS (RAS-wt). No entanto, o status RAS-wt não é suficiente para garantir o benefício anti-EGFR. A expressão tumoral diferencial dos ligantes EGFR, anfirregulina (AREG) e epirregulina (EREG), bem como o próprio receptor EGFR, são biomarcadores preditivos putativos para resposta a agentes anti-EGFR e podem, portanto, ajudar a identificar melhor os pacientes que se beneficiarão do tratamento.

Objetivos.

Este estudo visa avaliar a utilidade da expressão tumoral de AREG, EREG e/ou EGFR, isoladamente ou em combinação, como biomarcadores preditivos de resposta a agentes anti-EGFR em aCRC. Os investigadores desenvolverão um sistema de pontuação e pontos de corte categóricos para diferenciar casos positivos e negativos de AREG/EREG/EGFR e correlacioná-los com a resposta à terapia avaliada por:

Ponto final primário: Sobrevivência livre de progressão (PFS) Pontos finais secundários: Sobrevivência geral (OS), Taxa de resposta objetiva (ORR), Taxa de controle de doenças (DCR) Finalmente, os investigadores utilizarão tecnologias de patologia digital e inteligência artificial (IA) para automatizar o máximo possível o processo de avaliação do status AREG/EREG/EGFR.

Durante o estudo, os investigadores monitorarão os custos de implementação do teste e o tempo necessário para derivar os resultados do teste, a fim de facilitar os cálculos de custo-efetividade e avaliar a viabilidade de aplicar o teste na prática clínica de rotina futura.

Design de estudo:

Um estudo de coorte observacional multicêntrico no Reino Unido (coortes retrospectivas e prospectivamente recrutadas).

População do estudo:

Pacientes com aCRC RAS-wt que receberam ou estão recebendo tratamento paliativo padrão com um agente anti-EGFR e quimioterapia de escolha do médico. Dentro da coorte retrospectiva, serão aceitos pacientes que receberam terapia anti-EGFR de agente único de acordo com os critérios anteriores do Cancer Drugs Fund.

Principais Critérios de Inclusão:

• Adenocarcinoma colorretal avançado comprovado por biópsia no momento do início do tratamento (doença metastática inoperável no momento do diagnóstico ou doença recorrente inoperável)
• Ter 18 anos ou mais no início do tratamento
• O paciente recebeu ou consentiu em receber tratamento com cetuximabe ou panitumumabe

Principais Critérios de Exclusão:

• Adenocarcinoma colorretal estágio I, II ou III
• doença mutante RAS
• Elegível para cirurgia potencialmente curativa (coorte prospectiva)
• Submetidos a cirurgia oncológica subsequente à terapia anti-EGFR (coorte retrospectiva)
• Incapaz de fornecer consentimento informado (com exceção de pacientes na coorte retrospectiva que faleceram)

Procedimentos:

O estudo é observacional e não envolve participantes submetidos a nenhuma investigação ou tratamento específico do estudo. Os resultados das investigações de rotina e os resultados do tratamento padrão com um agente anti-EGFR serão coletados das anotações médicas e, para a coorte prospectiva, durante as consultas clínicas de rotina. A data da morte também será registrada. As avaliações clínicas e radiológicas iniciais e de acompanhamento ocorrerão de acordo com a prática padrão local. Espécimes patológicos previamente obtidos serão recuperados para análise imuno-histoquímica da expressão tumoral de AREG, EREG e EGFR.

Tratamento durante o estudo:

Este estudo observará os resultados do tratamento paliativo padrão de primeira linha de RAS-wt aCRC. De acordo com as diretrizes atuais do NICE, esse tratamento envolverá a escolha do médico de panitumumabe ou cetuximabe em combinação com:

• 5-fluorouracil, ácido folínico e oxaliplatina (FOLFOX) ou
• 5-fluorouracilo, ácido folínico e irinotecano (FOLFIRI) Quando o estado da mutação RAS só estiver disponível após o início do tratamento e o agente anti-EGFR for iniciado no ciclo dois, os doentes podem ainda ser recrutados para o estudo.

Prevê-se que a maioria dos pacientes na coorte retrospectiva terá recebido o tratamento paliativo padrão atual de primeira linha de RAS-wt aCRC como acima. No entanto, os pacientes que foram tratados com terapia anti-EGFR de agente único de acordo com os critérios anteriores do Cancer Drugs Fund ainda podem ser recrutados.

Métodos estatísticos:

Tamanho da amostra:

Dados de 480 pacientes serão coletados para a coorte retrospectiva e 480 pacientes serão recrutados para a coorte prospectiva.

Análise de endpoint primário:

A PFS será calculada a partir da data de início do tratamento até a data de progressão ou morte por qualquer causa (o que ocorrer primeiro). O tempo de progressão será determinado clínica ou radiologicamente pelo oncologista responsável pelo tratamento do participante. Quando o agente anti-EGFR foi iniciado no ciclo 2, a definição do início do tratamento permanecerá no ciclo 1 dia 1 da quimioterapia paliativa.

Principais análises de endpoint secundário:

A OS será determinada a partir da data de início do tratamento até a morte. ORR é a proporção de pacientes com resposta radiológica completa ou parcial documentada na primeira imagem de acompanhamento, enquanto DCR é a proporção de pacientes com doença radiologicamente estável ou uma resposta. Para o propósito dessas análises, aqueles sem imagem de acompanhamento serão considerados como tendo progredido.

A expressão de AREG/EREG/EGFR será avaliada como uma variável contínua e usando classificadores dicotômicos ('alto' e 'baixo') para cada marcador individualmente e em combinação. As análises de subgrupo serão realizadas para tumores positivos para mutação BRAF, localização do tumor primário (cólon direito versus esquerdo e reto) e cirurgia anterior (primária excisada versus in situ). Dentro da coorte retrospectiva, aqueles que receberam terapia anti-EGFR de agente único de acordo com os critérios anteriores do Cancer Drugs Fund serão analisados ​​separadamente.