AREG、EREG 和 EGFR：结直肠癌中抗 EGFR 药物的反应

背景：

抗 EGFR 药物西妥昔单抗和帕尼单抗已获 NICE 批准用于 RAS 野生型 (RAS-wt) 晚期结直肠癌 (aCRC) 患者的一线治疗。 然而，RAS-wt 状态不足以保证抗 EGFR 获益。 EGFR 配体、双调蛋白 (AREG) 和上皮调节蛋白 (EREG) 以及 EGFR 受体本身的差异肿瘤表达是抗 EGFR 药物反应的推定预测生物标志物，因此可能有助于更好地识别将从治疗中受益的患者。

目标：

本研究旨在评估单独或联合使用肿瘤 AREG、EREG 和/或 EGFR 表达作为预测生物标志物对 aCRC 中抗 EGFR 药物反应的效用。 研究人员将开发一个评分系统和分类截止点，以区分 AREG/EREG/EGFR 阳性和阴性病例，并将这些病例与通过以下方式评估的治疗反应相关联：

主要终点：无进展生存期 (PFS) 次要终点：总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR) 最后，研究人员将利用数字病理学和人工智能 (AI) 技术实现自动化尽可能评估 AREG/EREG/EGFR 状态的过程。

在研究期间，研究人员将监控实施测试的成本和得出测试结果所需的时间，以促进成本效益计算并评估在未来常规临床实践中提供测试的可行性。

学习规划：

一项多中心英国观察性队列研究（回顾性和前瞻性招募的队列）。

研究人群：

接受或正在接受标准护理姑息治疗的 RAS-wt aCRC 患者使用抗 EGFR 药物和医生选择的化学疗法。 在回顾性队列中，将接受根据先前癌症药物基金标准接受单药抗 EGFR 治疗的患者。

关键纳入标准：

• 治疗开始时活检证实为晚期结直肠腺癌（诊断时无法手术的转移性疾病或无法手术的复发性疾病）
• 治疗开始时年满 18 岁或以上
• 患者已接受或同意接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗

关键排除标准：

• I、II 或 III 期结直肠腺癌
• RAS突变病
• 有资格进行潜在的治愈性手术（前瞻性队列）
• 在抗 EGFR 治疗后接受癌症手术（回顾性队列）
• 无法提供知情同意书（回顾性队列中已经过世的患者除外）

手续：

该研究是观察性的，不涉及参与者接受任何研究特定的调查或治疗。 常规调查的结果和使用抗 EGFR 药物的标准治疗的结果将从医疗记录中收集，对于前瞻性队列，将在常规诊所预约期间收集。 死亡日期也将被记录下来。 初始和后续放射学和临床评估将按照当地标准实践进行。 将检索先前获得的病理标本用于肿瘤 AREG、EREG 和 EGFR 表达的免疫组织化学分析。

学习期间的治疗：

本研究将观察 RAS-wt aCRC 的标准一线姑息治疗的结果。 根据当前的 NICE 指南，此类治疗将涉及医生选择帕尼单抗或西妥昔单抗并结合：

• 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 (FOLFOX) 或
• 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康 (FOLFIRI) 如果 RAS 突变状态仅在治疗开始后可用，因此抗 EGFR 药物在第二周期开始，患者仍可能被招募到研究中。

预计回顾性队列中的大多数患者将接受当前标准的 RAS-wt aCRC 一线姑息治疗，如上所述。 然而，仍可招募根据先前癌症药物基金标准接受单药抗 EGFR 治疗的患者。

统计方法：

样本量：

回顾性队列将收集 480 名患者的数据，前瞻性队列将招募 480 名患者。

主要终点分析：

PFS 将从开始治疗之日到疾病进展或因任何原因死亡（以较早者为准）计算。 进展时间将由参与者的主治肿瘤学家根据临床或放射学确定。 在第 2 周期开始使用抗 EGFR 药物的情况下，治疗开始的定义仍为第 1 周期姑息性化疗的第 1 天。

关键次要终点分析：

OS 将从开始治疗之日到死亡确定。 ORR 是在第一次随访成像中记录到放射学完全或部分反应的患者比例，而 DCR 是放射学上疾病稳定或反应的患者比例。 出于这些分析的目的，那些没有进行后续影像学检查的患者将被假定为已经取得进展。

AREG/EREG/EGFR 表达将作为连续变量进行评估，并使用二分法分类器（“高”和“低”）单独和组合使用每个标记。 将对 BRAF 突变阳性肿瘤、原发肿瘤位置（右侧与左侧结肠和直肠）和既往手术（初次切除与原位）进行亚组分析。 在回顾性队列中，将单独分析根据先前癌症药物基金标准接受单药抗 EGFR 治疗的患者。