AREG, EREG i EGFR: odpowiedź na środki anty-EGFR w raku jelita grubego

Tło:

Leki anty-EGFR, cetuksymab i panitumumab, zostały zatwierdzone przez NICE do leczenia pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego (aCRC) z dzikim typem RAS (RAS-wt). Jednak status RAS-wt nie jest wystarczający do zagwarantowania korzyści anty-EGFR. Zróżnicowana ekspresja guza ligandów EGFR, amfireguliny (AREG) i epireguliny (EREG), jak również samego receptora EGFR, są przypuszczalnymi biomarkerami predykcyjnymi odpowiedzi na środki anty-EGFR i dlatego mogą pomóc w lepszej identyfikacji pacjentów, którzy odniosą korzyści z leczenia.

Cele:

To badanie ma na celu ocenę przydatności ekspresji AREG, EREG i/lub EGFR w guzie, samodzielnie lub w połączeniu, jako biomarkerów predykcyjnych dla odpowiedzi na środki anty-EGFR w aCRC. Badacze opracują system punktacji i kategoryczne punkty odcięcia, aby rozróżnić pozytywne i negatywne przypadki AREG/EREG/EGFR i skorelować je z odpowiedzią na terapię ocenianą na podstawie:

Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) Drugorzędowe punkty końcowe: przeżycie całkowite (OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), odsetek kontroli choroby (DCR) Na koniec badacze wykorzystają technologie cyfrowej patologii i sztucznej inteligencji (AI) do zautomatyzowania w miarę możliwości proces oceny statusu AREG/EREG/EGFR.

W trakcie badania badacze będą monitorować koszty wdrożenia testu i czas potrzebny na uzyskanie wyników testu, aby ułatwić obliczenia opłacalności i ocenić wykonalność dostarczenia testu w przyszłej rutynowej praktyce klinicznej.

Projekt badania:

Wieloośrodkowe obserwacyjne badanie kohortowe w Wielkiej Brytanii (kohorty retrospektywne i rekrutowane prospektywnie).

Badana populacja:

Pacjenci z RAS-wt aCRC, którzy otrzymywali lub otrzymują standardową opiekę paliatywną z lekiem anty-EGFR i chemioterapią wybraną przez lekarza. Do kohorty retrospektywnej zostaną przyjęci pacjenci, którzy otrzymywali monoterapię anty-EGFR zgodnie z wcześniejszymi kryteriami Cancer Drugs Fund.

Kluczowe kryteria włączenia:

• Potwierdzony biopsją zaawansowany gruczolakorak jelita grubego w momencie rozpoczęcia leczenia (albo nieoperacyjna choroba z przerzutami w chwili rozpoznania, albo nieoperacyjna choroba nawracająca)
• Wiek 18 lat lub starszy w momencie rozpoczęcia leczenia
• Pacjent otrzymał lub wyraził zgodę na leczenie cetuksymabem lub panitumumabem

Kluczowe kryteria wykluczenia:

• Gruczolakoraka jelita grubego w stadium I, II lub III
• Choroba mutacji RAS
• Kwalifikujący się do potencjalnie leczniczej operacji (kohorta prospektywna)
• Przeszli operację raka po terapii anty-EGFR (kohorta retrospektywna)
• Niemożność wyrażenia świadomej zgody (z wyjątkiem pacjentów z kohorty retrospektywnej, którzy zmarli)

Procedury:

Badanie ma charakter obserwacyjny i nie obejmuje uczestników poddawanych żadnym badaniom ani zabiegom związanym z badaniem. Wyniki rutynowych badań i wyniki standardowej opieki z lekiem anty-EGFR będą zbierane z dokumentacji medycznej oraz, dla prospektywnej kohorty, podczas rutynowych wizyt w klinice. Data śmierci również zostanie zapisana. Wstępna i kontrolna ocena radiologiczna i kliniczna zostanie przeprowadzona zgodnie z lokalną standardową praktyką. Uzyskane wcześniej próbki patologiczne zostaną pobrane do analizy immunohistochemicznej ekspresji AREG, EREG i EGFR w guzie.

Leczenie podczas badania:

W tym badaniu będą obserwowane wyniki standardowego pierwszego rzutu leczenia paliatywnego RAS-wt aCRC. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi NICE, takie leczenie będzie polegało na wyborze przez lekarza panitumumabu lub cetuksymabu w połączeniu z:

• 5-fluorouracyl, kwas folinowy i oksaliplatyna (FOLFOX) lub
• 5-fluorouracyl, kwas folinowy i irynotekan (FOLFIRI) W przypadku gdy status mutacji RAS jest dostępny dopiero po rozpoczęciu leczenia, a zatem podawanie leku anty-EGFR rozpoczyna się w drugim cyklu, pacjenci nadal mogą być rekrutowani do badania.

Przewiduje się, że większość pacjentów w retrospektywnej kohorcie otrzyma aktualne standardowe leczenie paliatywne pierwszego rzutu RAS-wt aCRC, jak powyżej. Jednak pacjenci, którzy byli leczeni monoterapią anty-EGFR zgodnie z poprzednimi kryteriami Cancer Drugs Fund, mogą nadal być rekrutowani.

Metody statystyczne:

Wielkość próbki:

Dane od 480 pacjentów zostaną zebrane do kohorty retrospektywnej, a 480 pacjentów zostanie zwerbowanych do kohorty prospektywnej.

Podstawowa analiza punktu końcowego:

PFS będzie obliczany od daty rozpoczęcia leczenia do daty progresji lub zgonu z dowolnej przyczyny (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). Czas progresji zostanie określony klinicznie lub radiologicznie przez onkologa prowadzącego uczestnika. Jeżeli podawanie anty-EGFR rozpoczęto w cyklu 2., definicją rozpoczęcia leczenia pozostanie dzień 1. cyklu chemioterapii paliatywnej.

Kluczowe analizy drugorzędowych punktów końcowych:

OS zostanie określone od daty rozpoczęcia leczenia do zgonu. ORR to odsetek pacjentów z udokumentowaną całkowitą lub częściową odpowiedzią radiologiczną w pierwszym badaniu kontrolnym, podczas gdy DCR to odsetek pacjentów z radiologicznie stabilną chorobą lub odpowiedzią. Na potrzeby tych analiz zakłada się, że u osób bez obrazowania kontrolnego nastąpiła progresja.

Ekspresja AREG/EREG/EGFR będzie oceniana jako zmienna ciągła i przy użyciu dychotomicznych klasyfikatorów („wysoki” i „niski”) dla każdego markera indywidualnie iw kombinacji. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone dla guzów z dodatnim wynikiem mutacji BRAF, lokalizacji guza pierwotnego (prawa i lewa okrężnica i odbytnica) oraz wcześniejszego zabiegu chirurgicznego (pierwotny wycięty vs. in situ). W kohorcie retrospektywnej osoby, które otrzymały monoterapię anty-EGFR zgodnie z wcześniejszymi kryteriami Cancer Drugs Fund, zostaną przeanalizowane oddzielnie.