AREG, EREG et EGFR : réponse aux agents anti-EGFR dans le cancer colorectal

Arrière-plan:

Les agents anti-EGFR, cetuximab et panitumumab sont approuvés par le NICE pour le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer colorectal avancé (aCRC) de type sauvage RAS (RAS-wt). Cependant, le statut RAS-wt n'est pas suffisant pour garantir un bénéfice anti-EGFR. L'expression tumorale différentielle des ligands de l'EGFR, l'amphiréguline (AREG) et l'épiréguline (EREG), ainsi que le récepteur de l'EGFR lui-même, sont des biomarqueurs prédictifs putatifs de la réponse aux agents anti-EGFR et peuvent donc aider à mieux identifier les patients qui bénéficieront du traitement.

Objectifs:

Cette étude vise à évaluer l'utilité de l'expression tumorale d'AREG, d'EREG et/ou d'EGFR, seuls ou en combinaison, en tant que biomarqueurs prédictifs de la réponse aux agents anti-EGFR dans l'aCRC. Les enquêteurs développeront un système de notation et des points de coupure catégoriques pour différencier les cas positifs et négatifs AREG/EREG/EGFR et les corréler avec la réponse au traitement telle qu'évaluée par :

Critère d'évaluation principal : survie sans progression (PFS) Critères d'évaluation secondaires : survie globale (OS), taux de réponse objective (ORR), taux de contrôle de la maladie (DCR) Enfin, les chercheurs utiliseront les technologies de pathologie numérique et d'intelligence artificielle (IA) pour automatiser autant que possible le processus d'évaluation du statut AREG/EREG/EGFR.

Au cours de l'étude, les enquêteurs surveilleront les coûts de mise en œuvre du test et le temps nécessaire pour obtenir les résultats du test afin de faciliter les calculs de rentabilité et d'évaluer la faisabilité de la fourniture du test dans la pratique clinique de routine future.

Étudier le design:

Une étude de cohorte observationnelle multicentrique au Royaume-Uni (cohortes recrutées de manière rétrospective et prospective).

Population étudiée :

Patients atteints de CCR RAS-wt qui ont reçu ou reçoivent un traitement palliatif de soins standard avec un agent anti-EGFR et une chimiothérapie au choix du médecin. Au sein de la cohorte rétrospective, les patients ayant reçu un traitement anti-EGFR en monothérapie selon les critères précédents du Cancer Drugs Fund seront acceptés.

Critères d'inclusion clés :

• Adénocarcinome colorectal avancé prouvé par biopsie au début du traitement (soit une maladie métastatique inopérable au moment du diagnostic, soit une maladie récurrente inopérable)
• Âgé de 18 ans ou plus au début du traitement
• Le patient a reçu ou a consenti à recevoir un traitement par cetuximab ou panitumumab

Critères d'exclusion clés :

• Adénocarcinome colorectal de stade I, II ou III
• Maladie mutante RAS
• Éligible à la chirurgie potentiellement curative (cohorte prospective)
• A subi une chirurgie du cancer suite à un traitement anti-EGFR (cohorte rétrospective)
• Incapable de fournir un consentement éclairé (à l'exception des patients de la cohorte rétrospective qui sont décédés)

Procédures:

L'étude est observationnelle et n'implique pas de participants subissant des investigations ou des traitements spécifiques à l'étude. Les résultats des investigations de routine et les résultats des soins standard avec un agent anti-EGFR seront recueillis à partir des notes médicales et, pour la cohorte prospective, lors des rendez-vous cliniques de routine. La date du décès sera également enregistrée. Les évaluations radiologiques et cliniques initiales et de suivi auront lieu conformément à la pratique standard locale. Les échantillons pathologiques précédemment obtenus seront récupérés pour l'analyse immunohistochimique de l'expression tumorale AREG, EREG et EGFR.

Traitement pendant l'étude :

Cette étude observera les résultats du traitement palliatif standard de première intention du CCR RAS-wt. Conformément aux directives actuelles du NICE, un tel traitement impliquera le choix du médecin du panitumumab ou du cetuximab en association avec :

• 5-fluorouracile, acide folinique et oxaliplatine (FOLFOX) ou
• 5-fluorouracile, acide folinique et irinotécan (FOLFIRI) Lorsque le statut mutationnel RAS n'est disponible qu'après le début du traitement et que l'agent anti-EGFR est donc commencé au deuxième cycle, les patients peuvent toujours être recrutés pour l'étude.

Il est prévu que la plupart des patients de la cohorte rétrospective auront reçu le traitement palliatif de première ligne standard actuel du CCR-RAS-wt comme ci-dessus. Cependant, les patients qui ont été traités avec un traitement anti-EGFR en monothérapie selon les critères précédents du Cancer Drugs Fund peuvent toujours être recrutés.

Méthodes statistiques:

Taille de l'échantillon:

Les données de 480 patients seront collectées pour la cohorte rétrospective et 480 patients seront recrutés pour la cohorte prospective.

Analyse du critère principal :

La SSP sera calculée à partir de la date de début du traitement jusqu'à la date de progression ou de décès quelle qu'en soit la cause (selon la première éventualité). Le temps de progression sera déterminé cliniquement ou radiologiquement par l'oncologue traitant du participant. Lorsque l'agent anti-EGFR a été débuté au cycle 2, la définition du début de traitement restera cycle 1 jour 1 de chimiothérapie palliative.

Principales analyses des critères d'évaluation secondaires :

La SG sera déterminée à partir de la date de début du traitement jusqu'au décès. ORR est la proportion de patients présentant une réponse radiologique complète ou partielle documentée lors de la première imagerie de suivi, tandis que DCR est la proportion de patients présentant une maladie radiologiquement stable ou une réponse. Aux fins de ces analyses, ceux sans imagerie de suivi seront supposés avoir progressé.

L'expression AREG/EREG/EGFR sera évaluée comme une variable continue et en utilisant des classificateurs dichotomiques ("élevé" et "faible") pour chaque marqueur individuellement et en combinaison. Des analyses de sous-groupes seront effectuées pour les tumeurs positives à la mutation BRAF, la localisation de la tumeur primaire (côlon droit versus gauche et rectum) et la chirurgie antérieure (primaire excisée versus in situ). Au sein de la cohorte rétrospective, ceux qui ont reçu un traitement anti-EGFR en monothérapie selon les critères précédents du Cancer Drugs Fund seront analysés séparément.