AREG, EREG és EGFR: válasz az EGFR-ellenes szerekre kolorektális rákban

Háttér:

Az anti-EGFR hatóanyagokat, a cetuximabot és a panitumumabot a NICE jóváhagyta a RAS vad típusú (RAS-wt) előrehaladott vastagbélrákban (aCRC) szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére. A RAS-wt státusz azonban nem elegendő az EGFR-ellenes hatás garantálásához. Az EGFR ligandumok, az amfiregulin (AREG) és az epiregulin (EREG) differenciált tumorexpressziója, valamint maga az EGFR receptor feltételezett prediktív biomarkerek az anti-EGFR szerekre adott válaszreakcióhoz, és ezért segíthetnek jobban azonosítani azokat a betegeket, akik számára előnyös lesz a kezelés.

Célok:

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy felmérje a tumor AREG, EREG és/vagy EGFR expressziójának alkalmazhatóságát önmagában vagy kombinációban prediktív biomarkerként az anti-EGFR szerekre adott válaszreakcióban aCRC-ben. A vizsgálók pontozási rendszert és kategorikus vágási pontokat dolgoznak ki az AREG/EREG/EGFR pozitív és negatív esetek megkülönböztetésére, és ezeket a terápiára adott válaszreakciókkal összefüggésbe hozzák, amint azt a következők értékelik:

Elsődleges végpont: progressziómentes túlélés (PFS) Másodlagos végpontok: teljes túlélés (OS), objektív válaszarány (ORR), betegség-ellenőrzési arány (DCR) Végül a kutatók digitális patológia és mesterséges intelligencia (AI) technológiákat alkalmaznak az automatizálás érdekében. lehetőség szerint az AREG/EREG/EGFR állapot értékelési folyamata.

A vizsgálat során a vizsgálók nyomon követik a teszt végrehajtásának költségeit és a teszteredmények megszerzéséhez szükséges időt, hogy megkönnyítsék a költséghatékonysági számításokat, és felmérjék a teszt kivitelezésének megvalósíthatóságát a jövőbeni rutin klinikai gyakorlatban.

Dizájnt tanulni:

Egy többközpontú, megfigyeléses kohorsz-kutatás az Egyesült Királyságban (retrospektív és prospektívan toborzott kohorszok).

Vizsgálati populáció:

RAS-wt aCRC-ben szenvedő betegek, akik standard palliatív kezelést kaptak vagy kapnak anti-EGFR szerrel és az orvos által választott kemoterápiával. A retrospektív kohorszba azokat a betegeket fogadják be, akik a korábbi rákgyógyszer-alap kritériumai alapján monoterápiás anti-EGFR terápiában részesültek.

Főbb felvételi kritériumok:

• Biopsziával igazolt előrehaladott vastagbél-adenokarcinóma a kezelés megkezdésekor (vagy inoperábilis metasztatikus betegség a diagnóziskor, vagy inoperábilis visszatérő betegség)
• 18 éves vagy annál idősebb korban kezdték meg a kezelést
• A beteg cetuximab- vagy panitumumab-kezelésben részesült, vagy beleegyezett abba

Főbb kizárási kritériumok:

• I., II. vagy III. stádiumú colorectalis adenocarcinoma
• RAS mutáns betegség
• Alkalmas potenciálisan gyógyító műtétre (leendő kohorsz)
• Az anti-EGFR terápia után rákos műtéten esett át (retrospektív kohorsz)
• Nem tud tájékozott beleegyezést adni (kivéve a retrospektív kohorszba tartozó, elhunyt betegeket)

Eljárások:

A vizsgálat megfigyeléses, és nem vonja be a résztvevőket semmilyen vizsgálat-specifikus vizsgálaton vagy kezelésen. A rutinvizsgálatok eredményeit és az EGFR-ellenes szerrel végzett standard ellátás eredményeit az orvosi feljegyzésekből és a leendő kohorsz esetében a rutin klinikai találkozók során gyűjtjük össze. A halál dátumát is rögzítik. A kezdeti és utólagos radiológiai és klinikai értékelések a helyi szokásos gyakorlat szerint történnek. A korábban kapott patológiás mintákat levesszük a tumor AREG, EREG és EGFR expressziójának immunhisztokémiai elemzéséhez.

Kezelés a vizsgálat során:

Ez a vizsgálat a RAS-wt aCRC standard, első vonalbeli palliatív kezelésének eredményeit vizsgálja. A jelenlegi NICE-irányelvekkel összhangban az ilyen kezelés magában foglalja a panitumumabot vagy a cetuximabot az orvos által a következőkkel kombinálva:

• 5-fluorouracil, folinsav és oxaliplatin (FOLFOX) ill
• 5-fluorouracil, folinsav és irinotekán (FOLFIRI) Ha a RAS-mutációs státusz csak a kezelés megkezdése után áll rendelkezésre, és ezért az EGFR-ellenes szert a második ciklusban kezdik el, a betegeket továbbra is be lehet vonni a vizsgálatba.

Várhatóan a retrospektív kohorsz legtöbb betege a RAS-wt aCRC jelenlegi standard, első vonalbeli palliatív kezelésében részesül a fentiek szerint. Azonban a korábbi Cancer Drugs Fund kritériumok szerint egyetlen hatóanyagú anti-EGFR terápiával kezelt betegeket továbbra is toborozhatnak.

Statisztikai módszerek:

Minta nagysága:

480 beteg adatait gyűjtik össze a retrospektív kohorszhoz, és 480 beteget vesznek fel a leendő kohorszba.

Elsődleges végpont elemzés:

A PFS-t a kezelés megkezdésének napjától számítják a progresszió vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig (amelyik előbb következik be). A progresszió idejét klinikailag vagy radiológiailag a résztvevő kezelő onkológusa határozza meg. Ahol az anti-EGFR szert a 2. ciklusban kezdték el, a kezelés kezdetének meghatározása a palliatív kemoterápia 1. ciklusának 1. napja marad.

A legfontosabb másodlagos végpont elemzések:

Az OS-t a kezelés megkezdésének időpontjától a halálig határozzák meg. Az ORR a dokumentált teljes vagy részleges radiológiai válaszreakciót mutató betegek aránya az első követési képalkotó vizsgálatkor, míg a DCR a radiológiailag stabil betegségben vagy válaszreakcióban szenvedő betegek aránya. Ezen elemzések céljára azt feltételezzük, hogy azok, akik nem rendelkeznek nyomon követési képalkotással, előrehaladtak.

Az AREG/EREG/EGFR expressziót folyamatos változóként értékeljük, és dichotóm osztályozókat („magas” és „alacsony”) használunk minden egyes markerre külön-külön és kombinációban. Alcsoport-analízist végeznek a BRAF-mutáció-pozitív daganatok, az elsődleges tumor lokalizációja (jobb kontra bal oldali vastagbél és végbél) és a korábbi műtét (elsődleges kimetszés, illetve in situ) tekintetében. A retrospektív kohorszban külön elemezzük azokat, akik a korábbi rákgyógyszer-alap kritériumai alapján monoterápiás anti-EGFR terápiában részesültek.