AREG, EREG och EGFR: svar på anti-EGFR-medel vid kolorektal cancer

Bakgrund:

Anti-EGFR-medlen, cetuximab och panitumumab är godkända av NICE för första linjens behandling av patienter med RAS vildtyp (RAS-wt) avancerad kolorektal cancer (aCRC). RAS-wt-status är dock inte tillräcklig för att garantera anti-EGFR-fördelar. Differentiellt tumöruttryck av EGFR-ligander, amfiregulin (AREG) och epiregulin (EREG), såväl som själva EGFR-receptorn, är förmodade prediktiva biomarkörer för svar på anti-EGFR-medel och kan därför hjälpa till att bättre identifiera patienter som kommer att dra nytta av behandlingen.

Mål:

Denna studie syftar till att bedöma användbarheten av tumör-AREG-, EREG- och/eller EGFR-uttryck, ensamt eller i kombination, som prediktiva biomarkörer för svar på anti-EGFR-medel i aCRC. Utredarna kommer att utveckla ett poängsystem och kategoriska cut-off-punkter för att skilja AREG/EREG/EGFR-positiva och negativa fall och korrelera dessa med respons på terapi som bedöms av:

Primär endpoint: Progression Free Survival (PFS) Sekundära endpoints: Total Survival (OS), Objective Response Rate (ORR), Disease Control Rate (DCR) Slutligen kommer utredarna att använda digital patologi och artificiell intelligens (AI)-tekniker för att automatisera så långt som möjligt processen att utvärdera AREG/EREG/EGFR-status.

Under studien kommer utredarna att övervaka kostnaderna för att implementera testet och tiden det tar att härleda testresultat för att underlätta kostnadseffektivitetsberäkningar och bedöma genomförbarheten av att leverera testet i framtida rutinmässig klinisk praxis.

Studera design:

En multicenter brittisk observationskohortstudie (retrospektiva och prospektivt rekryterade kohorter).

Studera befolkning:

Patienter med RAS-wt aCRC som fått eller får palliativ standardbehandling med ett anti-EGFR-medel och kemoterapi efter läkares val. Inom den retrospektiva kohorten kommer patienter som erhållit anti-EGFR-behandling med ett läkemedel enligt tidigare kriterier för cancerläkemedelsfonden att accepteras.

Viktiga inkluderingskriterier:

• Biopsi bevisat avancerat kolorektalt adenokarcinom när behandlingen påbörjades (antingen inoperabel metastaserande sjukdom vid diagnos eller inoperabel återkommande sjukdom)
• 18 år eller äldre när behandlingen påbörjades
• Patienten har fått eller har samtyckt till behandling med cetuximab eller panitumumab

Viktiga uteslutningskriterier:

• Steg I, II eller III kolorektalt adenokarcinom
• RAS mutant sjukdom
• Kvalificerad för potentiellt botande kirurgi (blivande kohort)
• Genomgick canceroperation efter anti-EGFR-terapi (retrospektiv kohort)
• Kan inte ge informerat samtycke (med undantag för patienter i den retrospektiva kohorten som har avlidit)

Tillvägagångssätt:

Studien är observationsbaserad och involverar inte deltagare som genomgår några studiespecifika undersökningar eller behandlingar. Resultat av rutinundersökningar och resultat från standardvård med ett anti-EGFR-medel kommer att samlas in från medicinska anteckningar och, för den blivande kohorten, under rutinmässiga klinikbesök. Dödsdatum kommer också att registreras. Inledande och uppföljande radiologiska och kliniska bedömningar kommer att ske enligt lokal standardpraxis. Tidigare erhållna patologiska prover kommer att hämtas för immunhistokemisk analys av tumör-AREG-, EREG- och EGFR-uttryck.

Behandling under studien:

Denna studie kommer att observera resultat från standard första linjens palliativ behandling av RAS-wt aCRC. I linje med nuvarande NICE-riktlinjer kommer sådan behandling att involvera läkares val av panitumumab eller cetuximab i kombination med:

• 5-fluorouracil, folinsyra och oxaliplatin (FOLFOX) eller
• 5-fluorouracil, folinsyra och irinotekan (FOLFIRI) Där RAS-mutationsstatus endast är tillgänglig efter påbörjad behandling och anti-EGFR-medlet därför påbörjas i cykel två, kan patienter fortfarande rekryteras till studien.

Det förväntas att de flesta patienter i den retrospektiva kohorten kommer att ha fått nuvarande standard första linjens palliativ behandling av RAS-wt aCRC enligt ovan. Patienter som behandlats med anti-EGFR-behandling med ett medel enligt tidigare kriterier för cancerläkemedelsfonden kan dock fortfarande rekryteras.

Statistiska metoder:

Provstorlek:

Data från 480 patienter kommer att samlas in för den retrospektiva kohorten och 480 patienter kommer att rekryteras till den potentiella kohorten.

Primär endpointanalys:

PFS kommer att beräknas från datumet för påbörjande av behandlingen till datumet för progression eller dödsfall oavsett orsak (beroende på vilket som inträffar först). Tidpunkten för progression kommer att bestämmas kliniskt eller radiologiskt av deltagarens behandlande onkolog. Där anti-EGFR-medlet påbörjades i cykel 2, kommer definitionen av behandlingsstart att förbli cykel 1 dag 1 av palliativ kemoterapi.

Viktiga sekundära slutpunktsanalyser:

OS kommer att fastställas från datum för påbörjande av behandling till dödsfall. ORR är andelen patienter med dokumenterat radiologiskt fullständigt eller partiellt svar vid första uppföljningsavbildning medan DCR är andelen patienter med antingen radiologiskt stabil sjukdom eller ett svar. För syftet med dessa analyser kommer de utan uppföljande bildbehandling att antas ha framskridit.

AREG/EREG/EGFR-uttryck kommer att bedömas som en kontinuerlig variabel och med hjälp av dikotoma klassificerare ('hög' och 'låg') för varje markör individuellt och i kombination. Subgruppsanalyser kommer att utföras för BRAF-mutationspositiva tumörer, primär tumörlokalisering (höger mot vänster tjocktarm och ändtarm) och tidigare operation (primär utskuren mot in situ). Inom den retrospektiva kohorten kommer de som fått singel-anti-EGFR-behandling enligt tidigare kriterier för cancerläkemedelsfonden att analyseras separat.