AREG, EREG og EGFR: Respons på anti-EGFR-midler ved kolorektal kreft

Bakgrunn:

Anti-EGFR-midlene, cetuximab og panitumumab er godkjent av NICE for førstelinjebehandling av pasienter med RAS villtype (RAS-wt) avansert kolorektal kreft (aCRC). RAS-wt-status er imidlertid ikke tilstrekkelig til å garantere anti-EGFR-fordel. Differensiell tumorekspresjon av EGFR-liganden, amfiregulin (AREG) og epiregulin (EREG), samt selve EGFR-reseptoren, er antatte prediktive biomarkører for respons på anti-EGFR-midler og kan derfor bidra til bedre å identifisere pasienter som vil ha nytte av behandling.

Mål:

Denne studien tar sikte på å vurdere nytten av tumor-AREG-, EREG- og/eller EGFR-uttrykk, alene eller i kombinasjon, som prediktive biomarkører for respons på anti-EGFR-midler i aCRC. Etterforskerne vil utvikle et skåringssystem og kategoriske avskjæringspunkter for å skille AREG/EREG/EGFR positive og negative tilfeller og korrelere disse med respons på terapi som vurdert av:

Primært endepunkt: Progresjonsfri overlevelse (PFS) Sekundære endepunkter: Total overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), Disease Control Rate (DCR) Til slutt vil etterforskerne bruke digital patologi og kunstig intelligens (AI) teknologier for å automatisere så langt som mulig prosessen med å evaluere status for AREG/EREG/EGFR.

Under studien vil etterforskerne overvåke kostnadene ved å implementere testen og tiden det tar å utlede testresultater for å lette kostnadseffektivitetsberegninger og vurdere gjennomførbarheten av å levere testen i fremtidig rutinemessig klinisk praksis.

Studere design:

En multisenter britisk observasjonskohortstudie (retrospektive og prospektivt rekrutterte kohorter).

Studiepopulasjon:

Pasienter med RAS-wt aCRC som mottok eller mottar standard palliativ behandling med et anti-EGFR-middel og kjemoterapi etter legens valg. Innenfor den retrospektive kohorten vil pasienter som har mottatt anti-EGFR-behandling med enkeltmiddel under tidligere kriterier for Cancer Drugs Fund bli akseptert.

Viktige inkluderingskriterier:

• Biopsipåvist avansert kolorektalt adenokarsinom ved behandlingstidspunkt (enten inoperabel metastatisk sykdom ved diagnose eller inoperabel tilbakevendende sykdom)
• 18 år eller eldre da behandlingen startet
• Pasienten har mottatt eller har samtykket til behandling med cetuximab eller panitumumab

Nøkkelekskluderingskriterier:

• Fase I, II eller III kolorektalt adenokarsinom
• RAS mutant sykdom
• Kvalifisert for potensielt kurativ kirurgi (prospektiv kohort)
• Gjennomgikk kreftkirurgi etter anti-EGFR-behandling (retrospektiv kohort)
• Kan ikke gi informert samtykke (med unntak av pasienter i den retrospektive kohorten som har gått bort)

Prosedyrer:

Studien er observasjonsbasert og involverer ikke deltakere som gjennomgår noen studiespesifikke undersøkelser eller behandlinger. Resultater av rutineundersøkelser og utfall fra standardbehandling med et anti-EGFR-middel vil bli samlet inn fra medisinske notater og, for den potensielle kohorten, under rutinemessige klinikkavtaler. Dødsdato vil også bli registrert. Innledende og oppfølgende radiologiske og kliniske vurderinger vil skje i henhold til lokal standardpraksis. Tidligere oppnådde patologiske prøver vil bli hentet for immunhistokjemisk analyse av tumor-AREG-, EREG- og EGFR-ekspresjon.

Behandling under studiet:

Denne studien vil observere resultater fra standard førstelinje palliativ behandling av RAS-wt aCRC. I tråd med gjeldende NICE-retningslinjer vil slik behandling involvere legens valg av panitumumab eller cetuximab i kombinasjon med:

• 5-fluorouracil, folinsyre og oksaliplatin (FOLFOX) eller
• 5-fluorouracil, folinsyre og irinotekan (FOLFIRI) Der RAS-mutasjonsstatus kun er tilgjengelig etter oppstart av behandling og anti-EGFR-midlet derfor påbegynt i syklus to, kan pasienter fortsatt rekrutteres til studien.

Det forventes at de fleste pasientene i den retrospektive kohorten vil ha mottatt gjeldende standard førstelinje palliativ behandling av RAS-wt aCRC som ovenfor. Pasienter som ble behandlet med enkeltmiddel anti-EGFR-behandling under tidligere kriterier for Cancer Drugs Fund, kan imidlertid fortsatt rekrutteres.

Statistiske metoder:

Eksempelstørrelse:

Data fra 480 pasienter vil bli samlet inn for den retrospektive kohorten og 480 pasienter vil bli rekruttert til den potensielle kohorten.

Primær endepunktsanalyse:

PFS vil bli beregnet fra datoen for påbegynt behandling til datoen for progresjon eller død uansett årsak (avhengig av hva som inntreffer først). Tidspunkt for progresjon vil bli bestemt klinisk eller radiologisk av deltakerens behandlende onkolog. Der anti-EGFR-midlet ble påbegynt i syklus 2, vil definisjonen av behandlingsstart forbli syklus 1 dag 1 med palliativ kjemoterapi.

Viktige sekundære endepunktsanalyser:

OS vil bli bestemt fra datoen for påbegynt behandling til døden. ORR er andelen pasienter med dokumentert radiologisk fullstendig eller delvis respons ved første oppfølgingsbilde, mens DCR er andelen pasienter med enten radiologisk stabil sykdom eller respons. For formålet med disse analysene vil de uten oppfølgingsbilde antas å ha kommet videre.

AREG/EREG/EGFR-uttrykk vil bli vurdert som en kontinuerlig variabel og ved å bruke dikotome klassifikatoren ('høy' og 'lav') for hver markør individuelt og i kombinasjon. Undergruppeanalyser vil bli utført for BRAF-mutasjonspositive svulster, primær tumorlokalisering (høyre versus venstre kolon og endetarm) og tidligere kirurgi (primært utskåret versus in situ). Innenfor den retrospektive kohorten vil de som mottok enkeltmiddel anti-EGFR-behandling under tidligere Cancer Drugs Fund-kriterier bli analysert separat.