AREG, EREG und EGFR: Reaktion auf Anti-EGFR-Mittel bei Darmkrebs

Hintergrund:

Die Anti-EGFR-Wirkstoffe Cetuximab und Panitumumab sind vom NICE für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs (aCRC) vom RAS-Wildtyp (RAS-wt) zugelassen. Der RAS-wt-Status reicht jedoch nicht aus, um einen Anti-EGFR-Nutzen zu garantieren. Die differentielle Tumorexpression der EGFR-Liganden Amphiregulin (AREG) und Epiregulin (EREG) sowie des EGFR-Rezeptors selbst sind mutmaßliche prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf Anti-EGFR-Wirkstoffe und können daher dazu beitragen, Patienten besser zu identifizieren, die von einer Behandlung profitieren.

Ziele:

Diese Studie zielt darauf ab, den Nutzen der Tumor-AREG-, EREG- und/oder EGFR-Expression, allein oder in Kombination, als prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf Anti-EGFR-Wirkstoffe bei aCRC zu bewerten. Die Prüfärzte werden ein Bewertungssystem und kategoriale Grenzwerte entwickeln, um positive und negative AREG/EREG/EGFR-Fälle zu unterscheiden und diese mit dem Ansprechen auf die Therapie zu korrelieren, wie beurteilt durch:

Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS) Sekundäre Endpunkte: Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR), Krankheitskontrollrate (DCR) Schließlich werden die Ermittler Technologien der digitalen Pathologie und der künstlichen Intelligenz (KI) verwenden, um so weit wie möglich zu automatisieren wie möglich den Prozess der Bewertung des AREG/EREG/EGFR-Status.

Während der Studie überwachen die Prüfärzte die Kosten für die Implementierung des Tests und die Zeit, die für die Ableitung der Testergebnisse benötigt wird, um Kosten-Nutzen-Berechnungen zu erleichtern und die Durchführbarkeit der Durchführung des Tests in der zukünftigen routinemäßigen klinischen Praxis zu bewerten.

Studiendesign:

Eine multizentrische beobachtende Kohortenstudie im Vereinigten Königreich (retrospektive und prospektiv rekrutierte Kohorten).

Studienpopulation:

Patienten mit RAS-wt aCRC, die eine palliative Standardbehandlung mit einem Anti-EGFR-Wirkstoff und einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhalten haben oder erhalten. In die retrospektive Kohorte werden Patienten aufgenommen, die eine Anti-EGFR-Einzelwirkstofftherapie gemäß den früheren Kriterien des Cancer Drugs Fund erhalten haben.

Wichtige Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie nachgewiesenes fortgeschrittenes kolorektales Adenokarzinom zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns (entweder inoperable metastasierte Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose oder inoperable rezidivierende Erkrankung)
• Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns
• Der Patient hat eine Behandlung mit Cetuximab oder Panitumumab erhalten oder hat einer Behandlung zugestimmt

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Kolorektales Adenokarzinom im Stadium I, II oder III
• RAS-Mutantenkrankheit
• Geeignet für potenziell kurative Operation (prospektive Kohorte)
• Unterzog sich einer Krebsoperation nach einer Anti-EGFR-Therapie (retrospektive Kohorte)
• Unfähig, eine Einverständniserklärung abzugeben (mit Ausnahme von Patienten in der retrospektiven Kohorte, die verstorben sind)

Verfahren:

Die Studie ist eine Beobachtungsstudie und umfasst keine Teilnehmer, die sich studienspezifischen Untersuchungen oder Behandlungen unterziehen. Ergebnisse von Routineuntersuchungen und Ergebnisse aus der Standardversorgung mit einem Anti-EGFR-Mittel werden aus medizinischen Aufzeichnungen und für die prospektive Kohorte während routinemäßiger Kliniktermine gesammelt. Auch das Sterbedatum wird festgehalten. Erste und nachfolgende radiologische und klinische Beurteilungen werden gemäß der örtlichen Standardpraxis durchgeführt. Zuvor erhaltene pathologische Proben werden für die immunhistochemische Analyse der AREG-, EREG- und EGFR-Expression im Tumor entnommen.

Behandlung während des Studiums:

Diese Studie wird die Ergebnisse der palliativen Standard-Erstlinienbehandlung von RAS-wt aCRC beobachten. In Übereinstimmung mit den aktuellen NICE-Richtlinien beinhaltet eine solche Behandlung die Wahl des Arztes zwischen Panitumumab oder Cetuximab in Kombination mit:

• 5-Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin (FOLFOX) bzw
• 5-Fluorouracil, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) Wenn der RAS-Mutationsstatus erst nach Behandlungsbeginn vorliegt und der Anti-EGFR-Wirkstoff daher in Zyklus zwei begonnen wird, können Patienten dennoch für die Studie rekrutiert werden.

Es wird davon ausgegangen, dass die meisten Patienten in der retrospektiven Kohorte die aktuelle Standard-Erstlinien-Palliativbehandlung von RAS-wt aCRC wie oben erhalten haben. Patienten, die gemäß den früheren Kriterien des Cancer Drugs Fund mit einer Anti-EGFR-Einzelwirkstofftherapie behandelt wurden, können jedoch weiterhin rekrutiert werden.

Statistische Methoden:

Probengröße:

Daten von 480 Patienten werden für die retrospektive Kohorte gesammelt und 480 Patienten werden für die prospektive Kohorte rekrutiert.

Primäre Endpunktanalyse:

Das PFS wird vom Datum des Beginns der Behandlung bis zum Datum der Progression oder des Todes jeglicher Ursache (je nachdem, was früher eintritt) berechnet. Der Zeitpunkt der Progression wird vom behandelnden Onkologen des Teilnehmers klinisch oder radiologisch bestimmt. Wenn das Anti-EGFR-Mittel in Zyklus 2 begonnen wurde, bleibt die Definition des Behandlungsbeginns Zyklus 1 Tag 1 der palliativen Chemotherapie.

Wichtige sekundäre Endpunktanalysen:

Das OS wird vom Datum des Beginns der Behandlung bis zum Tod bestimmt. ORR ist der Anteil der Patienten mit dokumentierter radiologischer vollständiger oder partieller Remission bei der ersten Nachsorge-Bildgebung, während DCR der Anteil der Patienten mit entweder radiologisch stabiler Erkrankung oder einem Ansprechen ist. Für die Zwecke dieser Analysen wird davon ausgegangen, dass diejenigen ohne nachfolgende Bildgebung fortgeschritten sind.

Die AREG/EREG/EGFR-Expression wird als kontinuierliche Variable und unter Verwendung dichotomer Klassifikatoren („hoch“ und „niedrig“) für jeden Marker einzeln und in Kombination bewertet. Untergruppenanalysen werden für BRAF-Mutations-positive Tumore, primäre Tumorlokalisation (rechter vs. linker Dickdarm und Rektum) und frühere Operationen (primär exzidiert vs. in situ) durchgeführt. Innerhalb der retrospektiven Kohorte werden diejenigen, die eine Einzelwirkstoff-Anti-EGFR-Therapie gemäß früheren Kriterien des Cancer Drugs Fund erhalten haben, separat analysiert.