AREG, EREG 및 EGFR: 대장암에서 항-EGFR 제제에 대한 반응

배경:

항-EGFR 제제인 세툭시맙 및 파니투무맙은 RAS 야생형(RAS-wt) 진행성 결장직장암(aCRC) 환자의 1차 치료제로 NICE의 승인을 받았습니다. 그러나 RAS-wt 상태는 항-EGFR 이점을 보장하기에 충분하지 않습니다. EGFR 리간드, 암피레귤린(AREG) 및 에피레귤린(EREG)의 차별적인 종양 발현뿐만 아니라 EGFR 수용체 자체는 항-EGFR 제제에 대한 반응에 대한 추정되는 예측 바이오마커이며 따라서 치료로부터 혜택을 받을 환자를 더 잘 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

목표:

이 연구는 aCRC에서 항-EGFR 제제에 대한 반응에 대한 예측 바이오마커로서 종양 AREG, EREG 및/또는 EGFR 발현의 단독 또는 조합의 유용성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 조사관은 AREG/EREG/EGFR 양성 사례와 음성 사례를 구별하기 위해 채점 시스템과 범주별 컷오프 포인트를 개발하고 다음을 통해 평가된 치료에 대한 반응과 이들을 연관시킬 것입니다.

1차 종점: 무진행 생존(PFS) 2차 종점: 전체 생존(OS), 객관적 반응률(ORR), 질병 통제율(DCR) 마지막으로 조사관은 디지털 병리학 및 인공 지능(AI) 기술을 활용하여 최대한 자동화합니다. 가능한 한 AREG/EREG/EGFR 상태를 평가하는 과정.

연구 기간 동안 조사관은 비용 효율성 계산을 용이하게 하고 미래의 일상적인 임상 실습에서 테스트를 제공할 가능성을 평가하기 위해 테스트 구현 비용과 테스트 결과를 도출하는 데 걸리는 시간을 모니터링합니다.

연구 설계:

다기관 영국 관찰 코호트 연구(후향적 및 전향적으로 모집된 코호트).

연구 인구:

항-EGFR 제제 및 의사가 선택한 화학 요법을 사용한 표준 치료 완화 치료를 받았거나 받고 있는 RAS-wt aCRC 환자. 후향적 코호트 내에서 이전 암 치료제 기금 기준에 따라 단일 제제 항-EGFR 요법을 받은 환자가 허용됩니다.

주요 포함 기준:

• 치료 시작 당시 생검으로 입증된 진행성 결장직장 선암종(진단 시 수술 불가능한 전이성 질환 또는 수술 불가능한 재발성 질환)
• 치료 시작 시 18세 이상
• 환자가 cetuximab 또는 panitumumab으로 치료를 받았거나 받는 것에 동의한 경우

주요 제외 기준:

• 1기, 2기 또는 3기 결장직장 선암종
• RAS 돌연변이 질병
• 잠재적으로 치유 가능한 수술에 적격(전향적 코호트)
• 항-EGFR 요법 후 암 수술을 받은 자(후향적 코호트)
• 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음(사망한 후향적 코호트 환자 제외)

절차:

이 연구는 관찰적이며 연구 관련 조사 또는 치료를 받는 참가자를 포함하지 않습니다. 일상적인 조사 결과 및 항-EGFR 제제를 사용한 표준 치료의 결과는 의료 기록에서 그리고 예상 코호트의 경우 일상적인 진료 예약 중에 수집됩니다. 사망 날짜도 기록됩니다. 초기 및 후속 방사선 및 임상 평가는 지역 표준 관행에 따라 수행됩니다. 이전에 얻은 병리학적 표본은 종양 AREG, EREG 및 EGFR 발현의 면역조직화학적 분석을 위해 검색됩니다.

연구 중 치료:

이 연구는 RAS-wt aCRC의 표준 1차 완화 치료의 결과를 관찰할 것입니다. 현재 NICE 지침에 따라 이러한 치료에는 다음과 함께 의사가 선택하는 panitumumab 또는 cetuximab이 포함됩니다.

• 5-플루오로우라실, 폴린산 및 옥살리플라틴(FOLFOX) 또는
• 5-플루오로우라실, 폴린산 및 이리노테칸(FOLFIRI) RAS 돌연변이 상태가 치료 개시 후에만 가능하고 따라서 항-EGFR 제제가 주기 2에서 시작된 경우, 환자는 여전히 연구에 모집될 수 있습니다.

후향적 코호트의 대부분의 환자는 위와 같이 RAS-wt aCRC의 현재 표준 1차 완화 치료를 받았을 것으로 예상됩니다. 그러나 이전 암 치료제 기금 기준에 따라 단일 제제 항-EGFR 요법으로 치료받은 환자는 여전히 모집할 수 있습니다.

통계적 방법:

표본의 크기:

후향적 코호트를 위해 480명의 환자로부터 데이터를 수집하고 전향적 코호트에 480명의 환자를 모집합니다.

1차 종점 분석:

PFS는 치료를 시작한 날짜부터 모든 원인으로 인한 진행 또는 사망 날짜(둘 중 더 빠른 날짜)까지 계산됩니다. 진행 시간은 참가자의 치료 종양 전문의에 의해 임상적 또는 방사선학적으로 결정됩니다. 항-EGFR 제제가 주기 2에서 시작된 경우, 치료 시작의 정의는 완화 화학 요법의 주기 1일 1로 유지됩니다.

주요 보조 종료점 분석:

OS는 치료 시작일부터 사망까지 결정됩니다. ORR은 첫 번째 후속 영상에서 문서화된 방사선학적 완전 또는 부분 반응을 보이는 환자의 비율인 반면 DCR은 방사선학적으로 안정적인 질병 또는 반응을 보이는 환자의 비율입니다. 이러한 분석의 목적을 위해 후속 영상 촬영이 없는 환자는 진행된 것으로 가정합니다.

AREG/EREG/EGFR 발현은 각 마커에 대해 개별적으로 그리고 조합하여 이분법 분류기('높음' 및 '낮음')를 사용하여 연속 변수로 평가될 것입니다. BRAF 돌연변이 양성 종양, 1차 종양 위치(오른쪽 대 왼쪽 결장 및 직장) 및 이전 수술(1차 절제 대 제자리)에 대해 하위군 분석을 수행할 것입니다. 후향적 코호트 내에서 이전 암 치료제 기금 기준에 따라 단일 제제 항-EGFR 요법을 받은 사람들은 별도로 분석될 것입니다.