男性の骨粗鬆症に対する新規併用療法 (Osteo-Men)

男性の骨粗鬆症に対する新規併用療法

1. 研究の背景

   男性の骨粗鬆症性骨折のリスクと、なぜ男性は骨量を失うのですか? 骨粗しょう症は、男性の無視された状態です。 しかし、米国で毎年発生する 150 万件の骨折のうち、約 30% は男性です。 骨折は高価です。 推定コストは、少なくとも年間 200 億ドルです。 この数字は、人口が高齢化するにつれて大幅に増加することは間違いありません。 さらに、これらの費用には、骨折、特に股関節骨折の個人的および社会的負担が考慮されていません。 男性の 6 人に 1 人は、90 歳になるまでに股関節骨折を起こします。 年齢に関係なく股関節を骨折した男性は、骨折後の障害が大きくなり、歩行能力やその後の自立生活を取り戻す可能性がはるかに低くなります. 男性は股関節骨折の合併症で死亡するリスクも高くなります。 全体として、股関節骨折を起こした患者の 1 年死亡率は ~20% です。 しかし、股関節骨折の男性の死亡率は、最初の 1 年間で 37.5% と驚くほど高いです。

   高齢男性における骨量減少の病態生理学は、閉経後の骨粗鬆症とは重要な点で異なります。 男性の加齢に伴う骨量減少は、重要な役割を果たしている栄養とホルモンの異常により 6 歳代で始まります。 寄与因子には、腸の Ca 吸収の減少、ビタミン D の欠乏または不足、および二次性 (2o) 副甲状腺機能亢進症 (HPT) が含まれます。 男性のテストステロンレベルは年齢とともに低下し、エストラジオールレベルも低下します. 男性だけでなく女性の骨量を維持する上でエストラジオールが重要な役割を果たしていることを、かなりの証拠が裏付けています。 男性は年齢とともに、骨梁と皮質の両方の骨量を失います。 骨梁は、女性のように穿孔するのではなく、男性で薄くなり、過度の皮質骨のリモデリングは、年配の男性で支配的な力です. 男性では、骨膜の骨の並置が骨内膜の吸収に追いつかず、骨が弱くなります。 最小限の外傷で、脆弱性骨折が発生する可能性があります。 したがって、骨形成の減少は、閉経後のエストロゲン欠乏症で見られる高い骨吸収率よりも、男性の骨量減少の根底にある重要なメカニズムです。 これらの理由から、骨形成を促進する同化レジメンは、一般的に使用される抗吸収剤と比較して、男性でより良い臨床転帰を達成する可能性があります. この試験では、男性における新しいアナボリック併用療法をテストします。

   男性の骨粗鬆症に対する現在の治療法はどのくらい効果的ですか?男性の骨粗鬆症を治療するために、いくつかの薬剤が食品医薬品局 (FDA) に承認されています。デノスマブ;およびテリパラチド (TPTD) または副甲状腺ホルモン (PTH) (1-34)。 男性を登録した試験では、これらの薬剤は主要な骨格部位での二重エネルギー X 線吸収法 (DXA) によって骨ミネラル密度 (BMD) を増加させることが示されており、閉経後の女性における効果と定量的に類似しています。 適切に検出された少数の研究のみで、リスクの高い男性および/またはアンドロゲン除去療法を受けている男性の脊椎骨折の発生が減少しました.

   TPTD の断続的な注射は、男性の骨粗鬆症の治療薬として魅力的です。この薬剤には強力な同化作用があるからです。 TPTD は、血液中の 1 型コラーゲン (P1NP) の N 末端プロペプチド (P1NP) や骨特異的アルカリホスファターゼ (BSAP) などの骨芽細胞 (OB) 活性の強化された生化学的マーカー、および骨形成の直接的な組織形態学的定量化によって反映される骨形成を増加させます。 、およびミネラル並置率。 TPTD はまた、マイクロ CT (骨梁の厚さと接続) によって骨の微細構造を改善し、閉経後の女性の血液中の循環骨形成前駆細胞および幹細胞の成熟または数を増加させます。 TPTD in vitro は、間葉系幹細胞の増殖と、骨前駆細胞としてのOB系統への関与を刺激します。 PTH (1-34) はまた、初期 OB の分化とマトリックス産生を増加させ、OB と骨細胞のアポトーシスをブロックし、骨細胞による Wnt 阻害剤スクレロスチンの産生を減少させます。 「アナボリック ウィンドウ」と呼ばれる定義された時間枠 (ヒトで 18 ～ 24 か月) 内の PTH 治療の同化作用は、骨強度を改善し、最終的に脊椎および非脊椎骨折を軽減します。 しかし、時間が経つにつれて、PTH は初期 OB 系統細胞による核因子カッパ B リガンドの受容体活性化因子 (RANK-L) 産生を刺激し、RANK-L は破骨細胞 (OC) 産生を増強します。 これにより骨吸収が増加し、PTH による BMD のさらなる増加が制限されます。 PTH を使用した最適な治療レジメンを設計する際の課題は、骨に対する異化作用を抑えながら同化作用を最大化することです。

   男性における TPTD [組換えヒト PTH (1-34)] または合成ヒト PTH (1-34) の臨床試験は、少数の男性を対象としたいくつかの研究に限定されています。 Orwoll らは、437 人の男性を無作為に 3 つのグループに分けました: プラセボ (PBO) vs 20 (後に FDA 承認された用量) または 40 ug TPTD を毎日。 しかし、治療期間は平均 11 か月しかありませんでした。 Kurland らは、23 人の男性を無作為に合成 PTH (1-34) (400 IU または ~25 ug/日; N=10) または PBO (N=13) に 18 か月間割り当てました。 Finkelstein と同僚は、組み合わせ研究の一環として、27 人の男性を無作為に合成 PTH (1-34) に 24 か月 (37 ug/日) 割り当てました。 したがって、その研究では承認された用量の PTH (1-34) の 2 倍を使用しました。 Walker らは、男性をリセドロネート (35 mg/週) (N=10)、TPTD (20 μg/日) (N=9)、またはその組み合わせ (N=10) に 18 か月間無作為に割り付けました。 これらの研究では、BMD は 11 ～ 18 か月の治療 [20 または 25 ug PTH (1 ～ 34)/日] で、腰椎で ～6 ～ 14%、大腿骨頸部で ～2 ～ 4% 上昇しました。 高用量のＰＴＨ（１～３４）（３７または４０μｇ／日）は、両方の部位でさらに大きな応答をもたらした（２～３倍以上）。 これは、これらの短い時間枠内でより強力なアナボリック効果を男性で達成できることを示しています. ただし、これらの用量は忍容性が低く、研究者はそれらを使用する予定はありません. むしろ、提案された試験では、毎日の皮下注射による TPTD の FDA 承認用量 (20 ug/d) を使用します。

   PTH (1-34) とアレンドロネート、または TPTD とリセドロネートの併用研究では、男性の BMD に対する相乗効果を納得のいくように示すことはできませんでした。 TPTD とデノスマブを組み合わせた試験では、組み合わせの相加効果が示されましたが、それは女性で行われました。 男性の TPTD 治療に関するいくつかの重要な問題は、解決されていません。 それらの中で、TPTD は、類似または異なる作用機序を持つ別の「骨活性」薬と有利に組み合わせることができますか? この分野の研究者は、男性のアレンドロネートに PTH (1-34) を追加しても相加効果が生じないことを知っているだけです。 この試験では、同時 CaSR 活性化 (カルシミメティックによる) が PTH-R 活性化 (TPTD による) と相乗作用して、TPTD 単独と比較して、BMD および骨代謝マーカー (BTM) の変化によって反映される、より大きな同化効果を男性にもたらすという仮説を検証します。 これは、前臨床試験で十分に支持されている新しい併用療法です。

2. 計画的介入の科学的前提 これは、骨粗鬆症の併用療法に関するヒトでの最初の研究です。 この試験で使用される両薬剤は、長年にわたって FDA の承認を受けており、世界中の何十万人もの患者の診療所で使用されてきました。TPTD は女性と男性の骨粗鬆症の治療に使用され、シナカルセットは治療に使用されます。女性と男性のさまざまな形態のHPTの。 試験で使用される 2 つの薬剤は、この試験で行われる組み合わせ形式でまだテストされていません。

   以下に要約するのは、若い (12 週齢) および高齢 (12 か月齢) のオスとメスのマウスの前臨床データです。

   前臨床試験: PTH(1-34) とカルシミメティックの組み合わせは、マウスの骨に対する顕著な同化効果を生み出す細胞外 Ca 感知受容体 (CaSR) と PTH 受容体 (PTH-R) の両方が、骨リモデリングの制御において中心的な役割を果たします。 条件付き (または組織特異的) ノックアウト マウスでは、CaSR が骨格の発達と OB および骨細胞の機能において重要な役割を果たすことが、いくつかのグループによって示されています。 このような研究は、CaSR を介して作用する高い細胞外 [Ca] ([Ca]e) が骨の「同化経路」であり、骨の PTH-R シグナル伝達の断続的な PTH (1-34) 刺激に似ているという考えを支持しています。 いくつかのグループは、OC系統細胞におけるCaSRの直接活性化が、それらの生存、遺伝子発現、および吸収機能を低下させることを発見しました。 これは、OB機能の強化とOC機能の抑制が、さまざまな骨細胞集団におけるCaSRの活性化によって達成される可能性があることを示唆しています。

   マウスでのこの研究と、ヒトでの骨同化剤としての PTH ペプチドの既知の役割に基づいて、PTH-R と CaSR の同時活性化が骨量に相乗効果をもたらすという仮説を検証するためにマウスで研究が行われました。 PTH(1-34) (40-80 ug/kg) とカルシミメティック NPS-R568 (20 umole/kg) の間欠的な皮下 (SC) 注射を 4-6 週間与えられた成体雄マウスは、骨量に対して劇的な相乗的同化効果を示したそして強さ。 PTH (1-34) 注射のみで、大腿骨遠位部のマイクロ CT による骨梁 (Tb) 骨量 [Tb 骨量/組織量 (BV/TV)] および Tb 厚さ (TbTh) が有意に増加した (p<0.05) . PTH (1-34) と NPS-R568 の同時注射は、Tb BV/TV および TbTh に対して有意に大きな効果をもたらしました (~21%; p<0.01) が、NPS-R568 注射単独では効果がありませんでした。 これらは、非常に感度の高い方法 (マイクロ CT および骨組織形態計測法) によって決定されるように、骨量に大きな影響を与えます。 後者は、動的な骨代謝プロセスに対する介入の効果をテストするためのゴールド スタンダードです。 この併用療法はまた、骨の微細構造の変化 (より板状の骨梁) をもたらし、機械的により強い骨と互換性があります。

   皮質 (Ct) 骨は、通常、PTH (1-34) 治療の影響を受けません。 しかし、脛腓接合部 (TFJ) の Ct 骨をマイクロ CT で評価したこれらの実験では、PTH (1-34) と NPS-R568 を組み合わせて注射すると、CtTV、CtBV、および CtTh が劇的に増加することが明らかになりました。 8-10% (p<0.05)。 したがって、この研究は、成体雄マウスの Tb 骨と Ct 骨の両方での PTH-R と CaSR の同時活性化の明確な「同化相乗効果」を示しました。 L5 椎骨の Tb 骨でも同様の用量依存的な増加が見られた [BV/TV、TbTh、および Tb 数 (N); p<0.05 または p<0.01] および TFJ の Ct 骨 (CtTV、CtBV、および CtTh; p<0.05) の老齢雌マウス。

   マウスの骨生検標本の動的組織形態計測は、これらの結果を支持しました。 TPTD単独の6週間の毎日の注射は、Ct骨切片からの蛍光テトラサイクリン標識によって実質的な骨形成を誘発しました。 骨形成は、カルシウム模倣性 NPS R568 の同時投与によって大幅に増強されました。 Tb および Ct 骨パラメーターの定量分析 (N = 12 マウス/グループ) は、マイクロ CT データを裏付けており、この組み合わせによる骨量の確実な増加を示しています。 マウスの大腿骨の機械的試験により、骨強度が試験され、PTH/NPS-R568 と PTH (1-34) + ビヒクルの組み合わせで処理されたオスのマウスで、骨がより強い (破壊するエネルギーが大きい) ことがわかりました。

3. 研究の根拠 骨粗鬆症と骨折関連障害は、高齢男性の重大な健康問題です。 骨折は死亡率を高めます。 股関節を骨折した男性の死亡率は、同じ股関節骨折の女性の 2 倍です。 男性の骨粗鬆症の治療薬として承認されているいくつかの薬剤 [ビスフォスフォネート、デノスマブ、およびテリパラチド (TPTD) または PTH(1-34)] がありますが、それらを最も効果的に使用する方法についての洞察はほとんどありません。 TPTD は、骨量を大幅に改善し、微細構造を再構築し、骨強度を改善し、骨折を減らすため、男性の骨粗鬆症の治療に非常に魅力的です。 男性の骨粗鬆症の治療に TPTD を使用する最善の方法については、ほとんど知られていません。 それは単剤療法としてのみ使用されるべきですか、それとも他の薬剤との同時または順次使用が最大の利益につながりますか? 提案された臨床試験は、マウスでのエキサイティングな前臨床結果に基づいて、男性の骨粗鬆症に対する新しい併用療法をテストする取り組みです。 TPTD は、OB 系統の細胞で PTH-R を刺激することにより同化効果を達成することが知られています。 カルシウム模倣薬は、骨の OB や OC を含む多くの細胞タイプで発現する CaSR を活性化することにより、高い細胞外カルシウム濃度 ([Ca]e) の効果を模倣します。

   A. テストされた特定の目的と仮説 CaSR と PTH-R の同時活性化が骨に対する相乗的な同化効果を生み出すという仮説に対処するために、BMD の低い 48 人の男性を対象とした二重盲検 PBO 対照試験で、新しい併用レジメンをテストします。 DXAによるBMDが低い年配の退役軍人は、TPTD+シナカルセトとTPTD+PBOの2つの治療群に無作為に割り付けられます。 有効性エンドポイントは、DXA および骨代謝マーカー (BTM) P1NP による BMD の変化です (目的 1)。 併用レジメン対単剤療法の薬力学的（PD）効果をプロファイリングし（血清Ca、PTH）、安全性を確認します（目的2）。 24 人の患者のサブセット (12/治療群) は、UCSF CRC (臨床研究センター) で詳細な急性 (8 時間) PD 評価と臨床モニタリングを受けます。 安全性は、血清 Ca および 24 時間の尿中 Ca モニタリングと有害事象 (AE) および臨床評価により、すべての被験者で評価されます。 この試験で使用された両方の薬剤は FDA の承認を受けていますが (TPTD、骨粗鬆症に対して 20 ug/日、シナカルセト、HPT に対して 30 mg/日)、この薬剤の組み合わせを与えるために IND (治験用新薬) 申請が行われています。

   B. 研究の目的と仮説 AIM 1: 腰椎 (LS) BMD (主要評価項目) および大腿骨頸部 (FN) BMD および P1NP のレベル。

   この目的でテストされた 2 つの仮説があります。 仮説 1a は、TPTD + シナカルセトの組み合わせに対する BMD 反応が、TPTD + PBO によって誘導されるものよりも大きいことを提案しています。 LS BMD は通常、TPTD に迅速かつ確実に反応し、試験のエンドポイントです。 FN BMD の変化は、応答が遅く、規模が小さいサイトであることが多く、エンドポイントです。 DXA測定は、以下で説明するように実行および分析されます。 被験者は11か月間（48週間）治療されます。 すべての被験者は、試験を通じてCaおよびビタミンD3のサプリメントを受け取ります。 仮説 1b は、骨形成マーカー P1NP が、TPTD + シナカルセトと TPTD + PBO を組み合わせた場合により大きく増加することを提案しています。 P1NP は TPTD 作用の最も有効なバイオマーカーであり、アナボリック療法に迅速かつ確実に反応します。治療開始後 3 か月 (12 週間) での P1NP の変化は、研究の重要なエンドポイントです。

   目的 2: 薬物投与後の血清 [Ca] および血漿インタクト PTH の急性および慢性の変化と尿中 Ca 排泄の変化を評価することにより、低骨量の男性における治験薬投与に対する薬力学的 (PD) 反応を決定すること。

   この目的で PD 研究で検証された 2 つの仮説があり、この併用療法の生理学的反応を確立し、安全性を確認することに焦点を当てています。 仮説 2a は、治験薬の投与に反応して、血清 [Ca] が正常範囲の下限を 5% 以上下回らないことを提案しています。 無作為化後、被験者は2つの治験薬の投与を開始します。 最初に、ベースラインサンプリング（治験薬）が行われ、次に治験薬の投与後8時間の特定の時点で、被験者は血清[Ca ]、アルブミン、およびPTHについて採血されます。 in vivo での PTH 作用に関する文献から明らかなように、TPTD は血清 [Ca] を上昇させる傾向がありますが、シナカルセトは無傷の PTH を低下させ、それによって血清 [Ca] を通常一時的に低下させると予想されます。 ヒトにおいて同様の時間経過で作用することが知られているこれら 2 つの薬剤の効果は、互いに相殺する傾向があるため、組み合わせを服用している被験者の血清 [Ca] は安定した状態を保ち、正常範囲内にあると予想されます (TPTD +シナカルセト)。 一般に、TPTD を服用している患者の大部分と、シナカルセトを服用している患者の大部分は、投与後 24 時間が経過する前に、薬物効果の相殺を経験するはずです。 これらの速度論に基づいて、併用治療が血清 [Ca] の主要な定常状態の変化を生み出すとは予想されません。 少なくとも、血清 [Ca] の低下は中程度 (かつ一過性) であり、定常状態のレベルが正常範囲の下限を 5% 下回ることはないと予想されます。 これは、PD 研究 [24 人の被験者 (12/治療群)] で急性的に、および完全な研究 (すべての被験者) で投与前の血清 [Ca] を調べることによって慢性的に評価されます。 血清PTHレベルはシナカルセトの慢性治療で低下する可能性があるため、インタクトPTHは探索的エンドポイントとして監視されます。 内因性 PTH 分泌の変化を決定することは、同時 TPTD + シナカルセト療法の PD を完全に理解するために重要である可能性があります。

   仮説 2b は、治験薬を投与されている被験者の尿中 Ca 排泄が 350 mg/24 時間を超えないことを提案しています。 このパラメーターは、これらの理由から、試験全体を通じて慎重に検討されます。 第一に、TPTD は [1,25(OH)2 ビタミン D の増加による] 腸 Ca 吸収の増加と骨からの Ca 動員の強化 (直接的な PTH 作用) により、尿中 Ca を上昇させる可能性があります。 どちらの効果も、Ca のろ過負荷を増加させ、尿中の Ca を上昇させる可能性があります。 第二に、カルシウム模倣薬は、腎臓の CaSR を刺激することにより、尿中の Ca レベルも上昇させる可能性があります。 仮説 2b は、以前の臨床試験データによると、TPTD のみで治療された男性が 24 時間あたり 350 mg 以上の Ca を排泄しなかったという観察に基づいています。 さらに、HPT 患者における以前の研究では、シナカルセトによる有意な高カルシウム尿症は示されませんでした。 しかし、カルシウム模倣薬を服用している健常者の尿中 Ca に関するデータはほとんどありません。 慢性的な高カルシウム尿症が併用療法の結果である場合、知っておくべき重要な結果（腎結石、おそらく腎不全）の可能性があります. したがって、研究全体の尿中 Ca 評価は重要な安全性エンドポイントです。

   C. 主要および副次的目的 主要な目的として、研究では、低骨量または骨粗鬆症の男性における TPTD (PTH 1-34) + プラセボ vs TPTD + 経口カルシウム模倣シナカルセトの組み合わせによる治療の DXA による LS BMD への影響を調べます。 .

   この研究には2つの副次的な目的があります。（1）低骨量または骨粗鬆症の男性のDXAによるFN BMDに対するTPTD（PTH 1-34）+プラセボとTPTD +経口カルシウム模倣シナカルセトの組み合わせの効果を評価します。 (2) 低骨量または骨粗鬆症の男性における骨形成マーカー血清 P1NP に対する TPTD (PTH 1-34) + PBO 対 TPTD + 経口カルシウム模倣シナカルセトの組み合わせの効果を評価する。

   安全性評価には、（a）8時間のPD研究における両方の治療群での研究薬の投与後の血清Ca（[Ca ] ）および血漿インタクトPTHの濃度の急性および慢性変化の決定が含まれます。 (b) 両方の治療レジメンでの 24 時間の尿中 Ca 排泄の変化 (11 か月の試験全体)。

4. 研究デザインとプロトコル

A.被験者 48 人の男性が 2 つの治療群のいずれかに無作為に割り付けられます: TPTD + PBO 錠剤 (N=24) または TPTD + シナカルセト錠剤 (N=24)。 すべての民族および人種グループの男性が参加することが奨励されます。 スクリーニングで行われるDXAスキャンは、男性が研究への登録のためのBMD基準を満たしているかどうかを判断するために使用されます.

B. 被験者の包含および除外基準 - 申請書の別の場所に記載

Ｃ．試験薬およびサプリメント テリパラチド（ＴＰＴＤ）またはＰＴＨ １－３４は、市販の供給源から得られ、ＳＣ注射によって毎日２０ｍｃｇで投与される。 経口カルシウム模倣薬であるシナカルセトまたはセンシパルは、経口で毎日30 mgの用量で投与されます。

PBO コントロールは、購入した「プラセボ」錠剤であり、シナカルセトとまったく同じ方法でパッケージ化されます。 クエン酸カルシウム錠剤 (200 または 500 mg 錠剤) の形態のサプリメントは、両方の治療群でビタミン D3 (1,000 国際単位) とともに被験者に毎日経口投与されます。 Ca サプリメントは、1 日あたり合計 ~1,000 mg の元素 Ca に達するように、食事による Ca 摂取量の評価とともに調整されます。

D.研究測定 試験の過程で、いくつかのタイプの測定が行われます。

1. BMD は、UCSF CTSI CRC で DXA によって LS、股関節、橈骨で測定されます。 骨梁スコア (TBS) は、調査センターで入手可能な市販のソフトウェア アプリケーションを使用して、腰椎の DXA 評価中に収集されたデータからも決定されます。
2. 骨代謝回転（BTM）およびビタミンD代謝産物の生化学的マーカーは、以下を含む研究訪問中に測定されます：血清P1NP、血清C-テロペプチド（CTX）、骨特異的アルカリホスファターゼ（BSAP）、オステオプロテゲリン（OPG）、RANK-L 、および 1,25 (OH)2 ビタミン D。
3. 食事中の Ca 摂取量は、Block Food Frequency Questionnaire によって評価されます。
4. 研究中にPDテストがあります。 これには、試験の無作為化来院時に診療所で行われる 8 時間の PD テスト中の試験薬の急性投与中の Ca、アルブミン、リン酸塩、および PTH の血清レベルの急性変化の評価が含まれます。治験薬の組み合わせを投与した全治験中のカルシウムおよび PTH の血清レベルの慢性的な変化の測定 (治験の 11 か月);完全な試験中の研究訪問での尿中カルシウムの慢性的な変化の研究。

5. 探索的研究では、末梢血単核細胞 (PBMC) が参加者の採血によって収集され、これらのサンプルは OB および OC 系統の細胞用に分画され、2 つの治療介入が細胞のレベルと特性 (遺伝子発現マーカー) を変化させるかどうかを判断します。これらの細胞の循環集団。

   E.研究期間および研究訪問 被験者は、約 12 ～ 13 か月間研究されます。 スクリーニングは、2回の個別の訪問で実施されます。 これに続いて、適格な被験者に対して 4 週間の慣らし期間が設けられます。 介入期間は 11 か月 (48 週間) です。

   スクリーニングは、連絡を開始し、研究を説明し、訪問を設定してインフォームドコンセントを達成し、スクリーニングDXAスキャンを行うために、電話で行われます。 スクリーニング来院は 2 回あります。1 回目は DXA スキャンの取得が含まれ、2 回目は臨床検査、完全な病歴、身体検査が行われます。 参加者がカルシウムとビタミン D のサプリメントのみを 4 週間摂取する慣らし期間が続きます。

   無作為化訪問には、臨床検査と、各アームの 12/24 人の被験者で、8 時間の PD 研究が含まれます。 被験者は、研究治療群の1つに無作為に割り付けられ、毎日の注射と研究薬の錠剤（シナカルセト対PBO）を服用するように教えられます。 その後、4、8、12、20、24、36、および 48 週目に、血液および尿の臨床検査、有害事象の評価、および臨床フォローアップが行われます。 最後の訪問時 (48 週目、約 11 か月)、フォローアップの DXA スキャンが行われます。

   F. 主な研究手順と介入のタイムライン (Mo=月)

   スクリーニング訪問1

   -インフォームドコンセント、DXA/TBS

   スクリーニング訪問2

   -病歴、身体検査、バイタルサイン、検査室（血液、尿）、食物摂取頻度アンケート、AE、併用薬、ペン指導、調剤されたサプリメント

   無作為化訪問 - PD 検査、バイタルサイン、検査室 (血液、尿)、AE、併用薬、ペン指導、サプリメントと治験薬の投与、追加の血液と PBMC の収集、Ca/ビタミン D 摂取量のチェック

   1週目訪問

   ・臨床検査、AE、併用薬、Ca・ビタミンD摂取量チェック

   第 4 週 (1 か月) 来院 - バイタルサイン、検査 (血液、尿)、AE、併用薬、ペン指導、サプリメントと治験薬の投与、余分な血液と PBMC の収集、Ca/ビタミン D 摂取量のチェック

   第 8 週 (2 か月) 来院

   -バイタル サイン、ラボ (血液、尿)、AE、併用薬、ペン指導、サプリメントと治験薬の投与、余分な血液と PBMC の収集、Ca/ビタミン D 摂取量のチェック

   第 12 週 (3 か月) 来院

   -バイタル サイン、ラボ (血液、尿)、AE、併用薬、ペン指導、サプリメントと治験薬の投与、余分な血液と PBMC の収集、Ca/ビタミン D 摂取量のチェック

   20 週目 (5 か月) 来院 - バイタルサイン、検査 (血液)、有害事象、併用薬、ペン指導、サプリメントと治験薬の投与、余分な採血、Ca/ビタミン D 摂取量のチェック

   第 24 週 (6 か月) 来院

   -バイタル サイン、ラボ (血液、尿)、AE、併用薬、ペン指導、サプリメントと治験薬の投与、余分な血液と PBMC の収集、Ca/ビタミン D 摂取量のチェック

   36週目（9月）訪問

   -バイタル サイン、ラボ (血液、尿)、AE、併用薬、ペン指導、サプリメントと治験薬の投与、余分な血液と PBMC の収集、Ca/ビタミン D 摂取量のチェック

   第 48 週 (11 月) 訪問

   -DXA、TBS、病歴、身体検査、バイタルサイン、臨床検査（血液、尿）、有害事象、併用薬、余分な血液と PBMC の収集、Ca/ビタミン D 摂取量チェック

5.調査分析

統計分析計画

統計には、記述的アプローチと分析的アプローチが含まれます。 治療意図（ITT）アプローチが使用され、無作為化されたすべての男性が分析に含まれます。 順守に関係なく、無作為化されたすべての被験者について完全なフォローアップデータが収集されます。 プロトコルごとの分析が行われますが、これは、投薬を続けている患者と完全なデータがある患者に限定されます。 すべての統計テストは、多重比較のための調整なしで公称 0.05 レベルで実行されます。

主要評価項目の分析

LS BMD に対する TPTD+PBO と比較した TPTD+シナカルセトによる 11 か月の治療の効果を決定する (主要評価項目)両側有意水準 0.05 です。 欠損データの範囲は、すべての統計分析で報告されます。 調査員は、薬剤の使用に関係なく、すべての男性の 11 か月時点で BMD を取得するためにあらゆる試みを行うため、全体的な欠落データ率は低いと予想されます。 1o 分析は調整されません。 公開された TPTD 研究からの標準的な統計的方法と平均値と SD を使用して、固定サンプルサイズでの LS BMD の変化の治療群間の t 検定比較に基づいて検出できる効果サイズ (治療群間の平均値の真の差) 24/グループが計算されました。 被験者の 20% がフォローアップできず、11 か月の LS BMD データに貢献しなかったとしても、サンプル サイズが 40 の場合、この研究は 4.0% という小さなグループ間の差を検出する能力があります。 治療レジメン間の差が約 4% (例: TPTD + PBO の平均 LS BMD 増加が 5% 対 併用群の 9% 増加) は、臨床的に有望であり、追求を支持する範囲内の BMD の効果量となります。骨粗鬆症に対するこの併用療法のさらなる研究。

副次評価項目の分析

FN BMDおよび骨形成マーカーP1NPのレベル（二次エンドポイント）に対するTPTD + PBOと比較したTPTD +シナカルセトによる11か月の治療の効果を決定すること。

上記の主要エンドポイントで採用されるのと同様のアプローチが、FN BMD および P1NP 変化の対数に対して採用されます。 探索的に、ベースラインから研究終了までのTBSの変化をBMDと同様に分析します。 すべての仮説は、公称 0.05 両側有意水準で検定され、多重比較のための正式な調整は行われません。 結果の分析および他の分析では、複数のテストにより、これがタイプ 1 のエラー率を増加させる可能性があることが認識されています。 その懸念を軽減するために、1o と 2o のエンドポイントが明確に区別され、探索的分析が行われます。 複数のエンドポイント間の一貫性が検討され、わずかに重要な結果、特にアプリオリな仮説によって動機付けられていない予期しない結果を解釈する際には注意が必要です。 欠損データの範囲は、すべての統計分析で報告されます。 薬剤の使用に関係なく、すべての男性について 11 か月で BMD を取得し、3 か月で P1NP を取得するためにあらゆる試みが行われるため、全体的な欠落データ率は低いと予想されます。 1o 分析は調整されません。

この研究では、80% の検出力 (アルファ = 0.05) で、3.5% という小さな FN BMD の変化のグループ間の差を検出できます。 短期研究における FN BMD に対する TPTD の効果は小さいため、+3.5% は股関節 BMD の治療間の野心的な差である可能性があることが認識されています。 ただし、ポイント推定値は、組み合わせが股関節のBMDに優れた効果をもたらすかどうかを示し、研究者がこの組み合わせの将来の研究を計画するのに役立つ場合があります.

P1NP 変化の分布は複数の研究で非ガウス分布であり、表示には対数変換 (対数比) と逆変換が必要です。 P1NP の 3 か月間の変化の PaTH (骨粗鬆症に対する副甲状腺ホルモンおよびアレンドロネート) 試験のデータを使用すると、逆変換された平均変化 (95% CI) は +148% (117%、183%) でした。 PaTH の対数比の SD に基づいて、40 のサンプル サイズ (20/グループ、20% の非完了者を想定) は、+137% の差 (例えば、増加148% から 285% まで) TPTD+シナカルセト対 TPTD+PBO で治療された男性の P1NP 反応の間。