남성 골다공증에 대한 새로운 병용 요법 (Osteo-Men)

남성의 골다공증에 대한 새로운 병용 요법

1. 연구 배경

   남성의 골다공증 골절 위험은 무엇이며 남성이 골량을 잃는 이유는 무엇입니까? 골다공증은 남성에게 소홀히 여겨지는 질환입니다. 그러나 미국에서 매년 발생하는 150만 건의 골절 중 약 ​​30%는 남성이 겪고 있습니다. 골절은 비싸다. 예상 비용은 연간 최소 200억 달러입니다. 이 수치는 인구 고령화에 따라 크게 증가할 것입니다. 또한 이러한 비용은 골절, 특히 고관절 골절의 개인적 및 사회적 부담을 고려하지 않은 것입니다. 남성 6명 중 1명은 90세가 될 때까지 고관절 골절을 겪게 됩니다. 연령에 관계없이 고관절 골절을 앓는 남성은 그 골절 후 더 큰 장애가 있으며 이후에 걷고 독립적으로 생활할 수 있는 능력을 회복할 가능성이 훨씬 적습니다. 남성은 또한 고관절 골절의 합병증으로 사망할 위험이 더 큽니다. 전반적으로 고관절 골절을 지속하는 환자의 1년 사망률은 ~20%입니다. 그러나 고관절 골절이 있는 남성의 사망률은 첫 해에 ~37.5%로 엄청나게 높습니다.

   노화 남성의 뼈 손실의 병리생리학은 폐경 후 골다공증과 중요한 면에서 다릅니다. 남성의 연령 관련 뼈 손실은 영양 및 호르몬 이상이 중요한 역할을 하는 60대에 시작됩니다. 기여 요인에는 장내 Ca 흡수 감소, 비타민 D 결핍 또는 부족, 이차(2o) 부갑상선기능항진증(HPT)이 포함됩니다. 테스토스테론 수치는 남성의 경우 나이가 들면서 감소하며 에스트라디올 수치도 감소합니다. 상당한 증거가 남성과 여성의 골량 유지에 있어 에스트라디올의 중요한 역할을 뒷받침합니다. 남성은 나이가 들면 소주골과 피질골의 양을 모두 잃습니다. 해면골은 여성에서와 같이 천공되기보다는 남성에서 가늘어지며, 과도한 피질골 리모델링은 나이든 남성에서 지배적인 힘입니다. 남성의 경우 골막 골동합이 내골 재흡수와 보조를 맞추지 못하고 뼈가 약해집니다. 최소한의 외상으로 취약성 골절이 발생할 수 있습니다. 따라서 감소된 뼈 형성은 폐경 후 에스트로겐 결핍에서 볼 수 있는 높은 뼈 재흡수율보다 더 중요한 남성의 뼈 손실의 기본 메커니즘입니다. 이러한 이유로 뼈 형성을 강화하는 동화 요법은 일반적으로 사용되는 항흡수제에 비해 남성에서 더 나은 임상 결과를 얻을 수 있습니다. 이 시험은 남성에게 새로운 단백동화 조합 요법을 테스트할 것입니다.

   남성의 골다공증에 대한 현재 치료법은 얼마나 효과적입니까? 남성의 골다공증을 치료하기 위해 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 몇 가지 제제: 비스포스포네이트; 데노수맙; 및 테리파라타이드(TPTD) 또는 부갑상선 호르몬(PTH)(1-34). 남성을 대상으로 한 임상시험에서 이러한 제제는 주요 골격 부위에서 이중 에너지 X선 흡수계측법(DXA)에 의해 골밀도(BMD)를 증가시키는 것으로 나타났으며 이는 폐경 후 여성의 효과와 정량적으로 유사합니다. 적절하게 강화된 소수의 연구에서만 고위험 남성 및/또는 안드로겐 차단 요법을 받는 남성의 사고성 척추 골절이 감소했습니다.

   TPTD의 간헐적 주사는 강력한 단백 동화 작용을 하기 때문에 남성의 골다공증 치료제로 매력적입니다. TPTD는 혈액 내 1형 콜라겐(P1NP)의 N-말단 프로펩티드 및 BSAP(bone specific alkaline phosphatase)와 같은 조골세포(OB) 활동의 강화된 생화학적 마커에 의해 반영되는 골 형성을 증가시킵니다. , 및 광물 부착율. TPTD는 또한 미세 CT(섬유주 두께 및 연결성)에 의해 뼈의 미세 구조를 개선하고 폐경 후 여성의 혈액에서 순환하는 골 형성 전구체 및 줄기 세포의 성숙 또는 수를 증가시킵니다. 시험관 내 TPTD는 중간엽 줄기 세포의 증식과 osteoprogenitors로서 OB 계통에 대한 이들의 헌신을 자극합니다. PTH(1-34)는 또한 초기 OB의 분화 및 기질 생성을 증가시키고, OB 및 골세포의 세포사멸을 차단하며, 골세포에 의한 Wnt 억제제 스클레로스틴의 생성을 감소시킵니다. 정의된 기간(인간의 경우 18~24개월) 내 PTH 치료의 동화 작용("동화 창"이라고 함)은 뼈의 강도를 개선하고 궁극적으로 척추 및 비척추 골절을 줄입니다. 그러나 시간이 지남에 따라 PTH는 초기 OB 계통 세포에 의한 RANK-L(nuclear factor kappa B ligand) 생산의 수용체 활성제를 자극하고 RANK-L은 파골세포(OC) 생산을 향상시킵니다. 이것은 뼈 흡수를 증가시켜 PTH로 인한 BMD의 추가 증가를 제한합니다. PTH로 최적의 치료 요법을 설계하는 데 있어 도전 과제는 뼈에 대한 이화 효과를 길들이면서 단백 동화 활동을 최대화하는 것입니다.

   남성의 TPTD[재조합 인간 PTH(1-34)] 또는 합성 인간 PTH(1-34)를 사용한 임상 시험은 소수의 남성을 대상으로 한 소수의 연구로 제한됩니다. Orwoll과 동료들은 437명의 남성을 위약(PBO) 대 20명(FDA 승인 용량) 또는 매일 40ug TPTD의 3개 그룹으로 무작위 배정했습니다. 그러나 그들은 평균 11개월의 치료만 완료했습니다. Kurland와 동료들은 무작위로 23명의 남성을 합성 PTH(1-34)(400 IU 또는 ~25 ug/day; N=10) 또는 PBO(N=13)로 18개월 동안 배정했습니다. Finkelstein과 동료들은 조합 연구의 일환으로 24개월 동안(37ug/일) 합성 PTH(1-34)에 무작위로 27명의 남성을 배정했습니다. 따라서 해당 연구에서는 승인된 PTH 용량(1-34)의 두 배를 사용했습니다. Walker와 동료들은 남성을 무작위로 18개월 동안 리세드로네이트(35mg/주)(N=10), TPTD(20ug/일)(N=9) 또는 조합(N=10)으로 배정했습니다. 이 연구에서 BMD는 11-18개월 치료[20 또는 25 ug PTH(1-34)/일]로 요추에서 ~6-14%, 대퇴골 경부에서 ~2-4% 증가했습니다. 더 높은 용량의 PTH(1-34)(37 또는 40 ug/일)는 양쪽 부위에서 훨씬 더 큰 반응을 나타냈습니다(2-3배 이상). 이것은 더 강한 단백 동화 효과가 이러한 짧은 시간 내에 남성에게 달성될 수 있음을 나타냅니다. 그러나 이러한 용량은 내약성이 낮고 조사관은 이를 사용할 계획이 없습니다. 오히려, 제안된 시험은 매일 피하 주사로 FDA 승인 용량의 TPTD(20ug/d)를 사용할 것입니다.

   PTH(1-34)와 알렌드로네이트 또는 TPTD와 리세드로네이트의 병용 연구는 남성의 BMD에 대한 상승 효과를 설득력 있게 보여주지 않았습니다. TPTD와 데노수맙을 병용한 임상시험에서 병용의 상가 효과가 나타났지만 여성에서 시행되었습니다. 남성의 TPTD 치료에 대한 몇 가지 중요한 질문은 해결된 적이 없습니다. 그중에서 TPTD는 유사하거나 다른 작용 메커니즘을 가진 다른 "골활성" 약물과 유리하게 결합될 수 있습니까? 현장 조사자들은 남성의 알렌드로네이트에 PTH(1-34)를 추가해도 부가적인 효과가 나타나지 않는다는 것만 알고 있습니다. 이 시험은 동시 CaSR 활성화(칼슘 유사 작용에 의한)가 PTH-R 활성화(TPTD에 의한)와 상승 작용하여 TPTD 단독에 비해 BMD 및 BTM(bone turnover marker)의 변화에 ​​의해 반영되는 남성에서 더 큰 단백 동화 효과를 생성한다는 가설을 테스트할 것입니다. 이것은 전임상 연구에서 잘 지원되는 새로운 병용 요법입니다.

2. 계획된 개입에 대한 과학적 전제 이것은 골다공증에 대한 병용 요법에 대한 인간 연구의 첫 번째입니다. 시험에 사용되는 두 약물은 수년 동안 FDA 승인을 받았으며 전 세계 수십만 명의 환자를 대상으로 임상에서 사용되었습니다. 여성과 남성의 다양한 형태의 HPT. 시험에 사용되는 두 가지 제제는 본 연구에서 수행될 조합 형식으로 아직 테스트되지 않았습니다.

   아래 요약은 젊은(12주령) 및 노인(12개월령) 수컷 및 암컷 마우스의 전임상 데이터입니다.

   전임상 연구: 결합된 PTH(1-34) 및 칼슘 유사 작용 생성 생쥐의 뼈에 대한 현저한 동화 효과 조건부 (또는 조직 특이 적) 녹아웃 마우스에서 CaSR은 여러 그룹에서 골격 발달과 OB 및 골 세포 기능에 중요한 역할을하는 것으로 나타났습니다. 이러한 작업은 CaSR을 통해 작용하는 높은 세포외 [Ca]([Ca]e)가 뼈에서 PTH-R 신호의 간헐적 PTH(1-34) 자극과 유사한 뼈의 "단백동화 경로"라는 생각을 뒷받침합니다. 몇몇 그룹은 OC 계통 세포에서 직접적인 CaSR 활성화가 그들의 생존, 유전자 발현 및 흡수 기능을 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 이것은 강화 된 OB 및 억제 된 OC 기능이 다른 뼈 세포 집단에서 CaSR의 활성화를 통해 달성 될 수 있음을 시사합니다.

   쥐에서의 이 연구와 인간의 골 동화 작용제로서 PTH 펩티드의 알려진 역할에 기초하여, PTH-R 및 CaSR의 동시 활성화가 골량에 상승 효과를 갖는다는 가설을 시험하기 위해 쥐에서 연구가 수행되었습니다. 4-6주 동안 PTH(1-34)(40-80 ug/kg) 및 칼슘 유사 작용 NPS-R568(20 umole/kg)을 간헐적으로 피하(SC) 주사한 성체 수컷 마우스는 골량에 극적인 상승적 단백동화 효과를 보였습니다. 그리고 힘. PTH(1-34) 주사 단독은 Tb 두께(TbTh)뿐만 아니라 원위 대퇴골에서 미세 CT에 의해 섬유주(Tb) 골량[Tb 뼈 부피/조직 부피(BV/TV)]을 유의하게 증가시켰습니다(p<0.05). . PTH(1-34) 및 NPS-R568의 동시 주사는 Tb BV/TV 및 TbTh(~21%까지; p<0.01)에 훨씬 더 큰 효과를 생성한 반면, NPS-R568 단독 주사는 효과가 없었습니다. 이것은 마이크로 CT 및 뼈 조직 형태 측정법과 같은 매우 민감한 방법에 의해 결정된 바와 같이 뼈 질량에 큰 영향을 미칩니다. 후자는 동적 뼈 대사 과정에 대한 개입의 효과를 테스트하기 위한 황금 표준입니다. 이 병용 요법은 또한 기계적으로 더 강한 뼈와 양립할 수 있는 뼈 미세구조 변화(보다 판 모양의 섬유주)를 생성했습니다.

   피질(Ct) 뼈는 일반적으로 PTH(1-34) 치료의 영향을 덜 받습니다. 그러나 이러한 실험에서 정강비골 접합부(TFJ)의 Ct 뼈를 마이크로 CT로 평가한 결과, PTH(1-34)와 NPS-R568을 함께 주사하면 CtTV, CtBV, 8-10%(p<0.05). 따라서, 이 작업은 성체 수컷 마우스의 Tb 및 Ct 뼈 모두에서 수반되는 PTH-R 및 CaSR 활성화의 명확한 "동화 상승 작용"을 입증했으며, 이는 잠재적으로 임상적으로 중요하고 제안된 시험과 매우 관련성이 높은 결과입니다. L5 척추의 Tb 뼈[BV/TV, TbTh 및 Tb 번호(N); p<0.05 또는 p<0.01] 및 노인 암컷 마우스의 TFJ(CtTV, CtBV 및 CtTh; p<0.05)에서 Ct 뼈.

   생쥐의 뼈 생검 표본에 대한 동적 조직형태계측법은 이러한 결과를 뒷받침했습니다. 6주 동안 TPTD 단독으로 매일 주입하면 Ct 뼈 섹션에서 형광 테트라사이클린 라벨링을 통해 상당한 뼈 형성이 유도됩니다. 뼈 형성은 칼슘 유사 작용 NPS R568의 병용 투여에 의해 실질적으로 증가되었습니다. Tb 및 Ct 뼈 매개변수(N=12 마우스/그룹)의 정량 분석은 마이크로-CT 데이터를 뒷받침했으며, 이는 이 조합으로 뼈 질량이 강력하게 증가했음을 나타냅니다. 마우스 대퇴골의 기계적 시험에 의해, 골 강도를 시험하였고, 결합된 PTH/NPS-R568 대 PTH(1-34) + 비히클로 처리된 수컷 마우스에서 뼈가 더 강한 것으로 밝혀졌다(파괴에 대한 더 큰 에너지).

3. 연구 근거 골다공증 및 골절 관련 장애는 노인 남성의 중요한 건강 문제입니다. 골절은 사망률을 증가시킵니다. 고관절이 골절된 남성은 동일한 고관절 골절을 겪은 여성의 사망률이 두 배입니다. 남성의 골다공증을 치료하기 위해 여러 약물[bisphosphonates, denosumab, teriparatide(TPTD) 또는 PTH(1-34)]이 승인되었지만 이를 가장 효과적으로 사용하는 방법에 대한 통찰력은 거의 없었습니다. TPTD는 골량을 실질적으로 개선하고, 미세구조를 재건하고, 골강도를 개선하고, 골절을 감소시키기 때문에 남성의 골다공증 치료에 매우 매력적입니다. 남성 골다공증 치료에 TPTD를 사용하는 가장 좋은 방법에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 단일 요법으로만 사용해야 합니까, 아니면 다른 약제와 동시에 또는 순차적으로 사용하면 가장 큰 이점을 얻을 수 있습니까? 제안된 임상 시험은 생쥐에서 흥미로운 전임상 결과를 기반으로 남성의 골다공증에 대한 새로운 병용 요법을 테스트하기 위한 노력입니다. TPTD는 OB 계통의 세포에서 PTH-R을 자극하여 단백동화 효과를 달성하는 것으로 알려져 있습니다. Calcimimetics는 뼈의 OB 및 OC를 포함한 많은 세포 유형에서 발현되는 CaSR을 활성화하여 높은 세포외 칼슘 농도([Ca]e)의 효과를 모방합니다.

   A. 테스트된 특정 목표 및 가설 동시 CaSR 및 PTH-R 활성화가 뼈에 대한 상승적 단백 동화 효과를 생성한다는 가설을 해결하기 위해 낮은 BMD 테스트를 받은 48명의 남성을 대상으로 한 이중 맹검, PBO 대조 시험에서 새로운 조합 요법이 수행될 것입니다. DXA에 의해 BMD가 낮은 나이든 남성 퇴역 군인은 TPTD+cinacalcet 대 TPTD+PBO의 2가지 치료군으로 무작위 배정됩니다. 효능 종료점은 DXA 및 BTM(bone turnover marker) P1NP에 의한 BMD의 변화입니다(목표 1). 병용 요법 대 단일 요법의 약력학적(PD) 효과가 프로파일링되고(혈청 Ca, PTH) 안전성이 확인될 것이다(목표 2). 24명의 환자(12명/치료 부문)의 하위 집합은 UCSF CRC(임상 연구 센터)에서 자세한 급성(8시간) PD 평가 및 임상 모니터링을 받게 됩니다. 안전성은 혈청 Ca 및 24시간 소변 Ca 모니터링과 부작용(AE) 및 임상 평가를 통해 모든 시험 대상에서 평가될 것입니다. 이 시험에 사용된 두 약물 모두 FDA 승인을 받았지만(TPTD, 골다공증의 경우 20 ug/일, HPT의 경우 cinacalcet, 30 mg/일), 이 약물 조합을 제공하기 위한 IND(Investigational New Drug) 신청이 진행 중입니다.

   B. 연구 목표 및 가설 목표 1: TPTD+PBO와 비교하여 TPTD+cinacalcet 치료가 요추(LS) BMD(일차 종점) 및 대퇴골 경부(FN) BMD 및 P1NP 수준.

   이 목표에서 테스트된 2개의 가설이 있습니다. 가설 1a는 결합된 TPTD+cinacalcet에 대한 BMD 반응이 TPTD+PBO에 의해 유도된 것보다 크다고 제안합니다. LS BMD는 일반적으로 TPTD에 빠르고 강력하게 반응하며 시험의 1o 끝점입니다. FN BMD의 변화, 종종 응답 속도가 느리고 크기가 더 작은 사이트는 2o 끝점입니다. DXA 측정은 아래에 설명된 대로 수행되고 분석됩니다. 피험자는 11개월(48주) 동안 치료를 받게 됩니다. 모든 피험자는 시험 기간 동안 Ca 및 비타민 D3 보충제를 받게 됩니다. 가설 1b는 TPTD+cinacalcet 대 TPTD+PBO를 결합한 경우 뼈 형성 마커 P1NP가 더 크게 증가한다고 제안합니다. P1NP는 TPTD 작용의 가장 검증된 바이오마커이며 단백 동화 요법에 빠르고 강력하게 반응합니다. 치료 시작 후 3개월(12주)에 P1NP의 변화는 연구의 핵심 2o 종점입니다.

   목표 2: 약물 투여 후 혈청[Ca] 및 혈장 온전한 PTH의 급성 및 만성 변화와 요중 Ca 배설의 변화를 평가하여 낮은 골량을 가진 남성의 연구 약물 투여에 대한 약력학(PD) 반응을 결정합니다.

   이 목적의 PD 연구에서 테스트된 두 가지 가설이 있는데, 이는 이 병용 요법으로 생리학적 반응을 확립하고 안전성을 확인하는 데 초점을 맞추고 있습니다. 가설 2a는 혈청 [Ca]가 연구 ​​약물 투여에 대한 반응으로 정상 범위의 하한선 아래 >5%로 떨어지지 않는다는 것을 제안합니다. 무작위화 후, 피험자는 2가지 연구 약물 투여를 시작합니다. 먼저, 베이스라인 샘플링(연구 전 약물)을 수행한 다음 피험자는 연구 약물을 투여한 후 8시간 동안 특정 시점에서 혈청 [Ca], 알부민 및 PTH에 대해 혈액을 수집합니다. 생체 내 PTH 작용에 관한 문헌에서 분명한 바와 같이, TPTD는 혈청 [Ca]를 높이는 경향이 있는 반면, cinacalcet은 온전한 PTH를 낮추어 일반적으로 일시적으로 혈청 [Ca]를 낮출 것으로 예상됩니다. 인간에서 유사한 시간 경과에 따라 작용하는 것으로 알려진 이 두 약물의 효과는 서로 상쇄되는 경향이 있어 혈청[Ca]이 안정적으로 유지되고 조합을 복용하는 피험자에서 정상 범위 내에 있을 것으로 예상됩니다(TPTD). +시나칼셋). 일반적으로 TPTD를 복용하는 대다수의 환자와 cinacalcet을 투여받는 대부분의 환자는 투여 후 24시간이 경과하기 훨씬 전에 약물 효과의 상쇄를 경험해야 합니다. 이러한 동역학에 기초하여 병용 치료가 혈청[Ca]에서 주요 정상 상태 변화를 생성할 것으로 예상되지 않습니다. 최소한 혈청[Ca] 저하가 온건하고(일시적) 정상 상태 수준이 정상 범위의 하한선 아래로 5% 이상 떨어지지 않을 것으로 예상됩니다. 이것은 PD 연구[24명의 대상(12/치료 부문)]에서 급성으로 그리고 전체 연구(모든 대상에서)에 걸쳐 투여 전 혈청[Ca]을 검사함으로써 만성적으로 신중하게 평가될 것입니다. 만성 cinacalcet 치료로 혈청 PTH 수치가 떨어질 수 있으므로 온전한 PTH를 탐색적 종점으로 모니터링할 것입니다. 내인성 PTH 분비의 변화를 결정하는 것은 동시 TPTD+시나칼셋 요법의 PD를 완전히 이해하는 데 중요할 수 있습니다.

   가설 2b는 연구 약물을 투여받는 피험자에서 요중 Ca 배출이 350mg/24시간을 초과하지 않는다는 것을 제안합니다. 이 매개변수는 이러한 이유로 임상시험 전반에 걸쳐 신중하게 연구될 것입니다. 첫째, TPTD는 [1,25(OH)2 비타민 D 증가로 인한] 장내 Ca 흡수 증가와 뼈로부터의 Ca 동원 증가(직접 PTH 작용)로 인해 요중 Ca를 증가시킬 수 있습니다. 두 가지 효과 모두 여과된 Ca 부하를 증가시켜 소변 Ca를 높일 수 있습니다. 둘째, 신장 CaSR을 자극함으로써 칼슘 유사 작용이 소변의 Ca 수치를 높일 수도 있습니다. 가설 2b는 TPTD 단독 치료를 받은 남성이 이전 임상 시험 데이터에 따라 >350mg Ca/24시간을 배설하지 않았다는 관찰에 입각한 것입니다. 또한, 1o HPT 환자에 대한 이전 연구에서는 cinacalcet으로 인한 유의미한 고칼슘뇨증이 나타나지 않았습니다. 그러나 칼슘 유사 작용제를 복용하는 정상인의 소변 Ca에 대한 데이터는 부족합니다. 병용 요법으로 인해 만성 고칼슘뇨증이 발생하는 경우 알아야 할 핵심 결과(신장 결석, 신장 기능 부전)의 가능성이 있습니다. 따라서 연구 전반에 걸친 요중 Ca 평가는 중요한 안전성 종점입니다.

   C. 1차 및 2차 목적 1차 목적으로, 이 연구는 저골량 또는 골다공증이 있는 남성의 TPTD(PTH 1-34) + 위약 대 TPTD + 경구용 칼슘 유사 작용 시나칼셋의 조합 치료의 DXA에 의한 LS BMD에 대한 효과를 조사할 것입니다. .

   이 연구에는 두 가지 부차적 목적이 있습니다. 및 (2) 저골량 또는 골다공증이 있는 남성의 골 형성 표지자 혈청 P1NP에 대한 TPTD(PTH 1-34) + PBO 대 TPTD + 경구 칼슘 유사 작용 시나칼셋 조합의 효과를 평가합니다.

   안전성 평가는 (a) 8시간 PD 연구에서 두 치료 아암에서 연구 약물 투여 후 혈청 Ca([Ca]) 및 혈장 무손상 PTH 농도의 급성 및 만성 변화; 및 (b) 두 치료 요법 모두에서 24시간 요중 Ca 배설(전체 11개월 시험에 걸쳐)의 변화.

4. 연구 설계 및 프로토콜

A. 피험자 48명의 남성이 TPTD + PBO 정제(N=24) 또는 TPTD + cinacalcet 정제(N=24)의 두 치료군 중 하나로 무작위 배정됩니다. 모든 민족 및 인종 그룹의 남성이 참여하도록 권장됩니다. 스크리닝에서 수행된 DXA 스캔은 남성이 연구 등록을 위한 BMD 기준을 충족하는지 여부를 결정하는 데 사용됩니다.

B. 피험자에 대한 포함 및 제외 기준 - 신청서의 다른 곳에 설명됨

C. 연구 약물 및 보조제 Teriparatide(TPTD) 또는 PTH 1-34는 SC 주사로 상업적 공급원에서 얻고 매일 20mcg로 제공됩니다. 경구용 칼슘 유사 작용제인 Cinacalcet 또는 sensipar를 매일 30mg 경구 투여합니다.

PBO 컨트롤은 cinacalcet과 정확히 동일한 방식으로 포장되는 구매한 "플라시보" 정제가 될 것입니다. 구연산칼슘 정제 형태의 보충제(200 또는 500mg 정제)가 매일 입으로 비타민 D3(1,000 국제 단위)와 함께 피험자에게 두 치료군에 제공됩니다. Ca 보충제는 식이 Ca 섭취량 평가와 함께 조정되어 하루 총 ~1,000mg의 원소 Ca에 도달합니다.

D. 연구 측정 시험 과정에서 여러 유형의 측정이 이루어집니다.

1. BMD는 UCSF CTSI CRC에서 DXA에 의해 LS, 엉덩이 및 요골에서 측정됩니다. Trabecular bone score(TBS)는 조사자 센터에서 시판되는 소프트웨어 응용 프로그램을 사용하여 요추의 DXA 평가 중에 수집된 데이터에서 결정됩니다.
2. 다음을 포함하는 골 전환율(BTM) 및 비타민 D 대사물의 생화학적 마커가 연구 방문 동안 측정될 것입니다: 혈청 P1NP, 혈청 C-텔로펩티드(CTX), 골 특이 알칼리 포스파타제(BSAP), 오스테오프로테게린(OPG), RANK-L , 및 1,25(OH)2 비타민 D.
3. 식이 칼슘 섭취량은 Block Food Frequency Questionnaire에 의해 평가됩니다.
4. 연구 중에 PD 테스트가 있을 것입니다. 여기에는 연구의 무작위화 방문에서 임상에서 8시간 PD 테스트 동안 연구 약물의 급성 투여 동안 Ca, 알부민, 인산염 및 PTH의 혈청 수준의 급성 변화를 평가하는 것이 포함됩니다. 연구 약물 조합의 투여와 함께 전체 연구 동안 칼슘 및 PTH의 혈청 수준의 만성 변화를 결정하는 것(시험 11개월); 전체 시험 기간 동안 연구 방문 시 소변 칼슘의 만성 변화를 연구합니다.

5. 탐색적 연구에서 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 참가자의 혈액 샘플링에 의해 수집되고 OB 및 OC 계통의 세포에 대해 분획된 샘플은 두 가지 치료 중재가 수준 및 속성(유전자 발현 마커)을 변경하는지 여부를 결정합니다. 이 세포의 순환 인구.

   E. 연구 기간 및 연구 방문 피험자는 약 12-13개월 동안 연구에 참여하게 됩니다. 스크리닝은 2회의 개별 방문으로 수행됩니다. 그 다음에는 적격 피험자에 대해 4주의 런인 기간이 뒤따를 것입니다. 중재 기간은 11개월(48주)입니다.

   선별은 연락을 시작하고, 연구를 설명하고, 정보에 입각한 동의를 얻고 선별 DXA 스캔을 수행하기 위한 방문을 설정하기 위해 전화 통화를 통해 수행됩니다. 두 번의 스크리닝 방문이 있으며, 첫 번째는 DXA 스캔을 얻는 것과 관련되며 두 번째는 실험실 테스트, 완전한 병력 및 수행할 신체 검사를 포함합니다. 참가자가 4주 동안 칼슘 및 비타민 D 보충제만 복용하는 런인 기간이 이어집니다.

   무작위 방문은 실험실 테스트와 각 부문의 12/24 대상자, 8시간 PD 연구를 포함합니다. 대상자는 연구 치료 부문 중 하나에 무작위 배정되고 매일 주사 및 연구 약물 정제(시나칼셋 대 PBO)를 복용하도록 교육받을 것입니다. 1주차에 ​​대상자는 실험실 테스트를 수행하고 전화 방문을 하게 됩니다. 그 후, 4주, 8주, 12주, 20주, 24주, 36주 및 48주차에 혈액 및 소변의 실험실 테스트, 부작용 평가 및 임상 후속 조치가 수행될 것입니다. 최종 방문(48주차, 약 11개월)에서 후속 DXA 스캔이 수행됩니다.

   F. 주요 연구 절차 및 중재 일정(Mo=month)

   스크리닝 방문 1

   - 사전 동의, DXA/TBS

   스크리닝 방문 2

   - 병력, 신체 검사, 바이탈 사인, 스크리닝 실험실(혈액, 소변), 음식 빈도 설문지, AE, 병용 약물, 펜 교육, 보조제 분배

   무작위 방문 -PD 연구, 활력 징후, 검사실(혈액, 소변), AE, 병용 약물, 펜 교육, 보조제 및 연구 약물 분배, 추가 혈액 및 PBMC 수집, Ca/비타민 D 섭취 확인

   1주차 방문

   -실험실 테스트, AE, 병용 약물, Ca/비타민 D 섭취량 확인

   4주차(1개월) 방문 -활력 징후, 실험실(혈액, 소변), AE, 병용 약물, 펜 교육, 보조제 및 연구 약물 분배, 추가 혈액 및 PBMC 수집, Ca/비타민 D 섭취 확인

   8주차(2개월) 방문

   -활력 징후, 검사실(혈액, 소변), AE, 병용 약물, 펜 교육, 보조제 및 연구 약물 분배, 추가 혈액 및 PBMC 수집, Ca/비타민 D 섭취 확인

   12주차(3개월) 방문

   -활력 징후, 검사실(혈액, 소변), AE, 병용 약물, 펜 교육, 보조제 및 연구 약물 분배, 추가 혈액 및 PBMC 수집, Ca/비타민 D 섭취 확인

   20주차(5개월) 방문 -활력 징후, 실험실(혈액), AE, 병용 약물, 펜 교육, 보조제 및 연구 약물 분배, 추가 채혈, Ca/비타민 D 섭취 확인

   24주차(6개월) 방문

   -활력 징후, 검사실(혈액, 소변), AE, 병용 약물, 펜 교육, 보조제 및 연구 약물 분배, 추가 혈액 및 PBMC 수집, Ca/비타민 D 섭취 확인

   36주차(9개월) 방문

   -활력 징후, 검사실(혈액, 소변), AE, 병용 약물, 펜 교육, 보조제 및 연구 약물 분배, 추가 혈액 및 PBMC 수집, Ca/비타민 D 섭취 확인

   48주차(11개월) 방문

   -DXA, TBS, 병력, 신체 검사, 활력 징후, 실험실(혈액, 소변), AE, 병용 약물, 추가 혈액 및 PBMC 수집, Ca/비타민 D 섭취 확인

5. 연구 분석

통계 분석 계획

통계에는 설명적 접근과 분석적 접근이 포함됩니다. ITT(intention-to-treat) 접근법이 사용되며 모든 무작위 남성이 분석에 포함됩니다. 준수 여부에 관계없이 모든 무작위 피험자에 대해 완전한 후속 데이터가 수집됩니다. 2o 프로토콜당 분석이 수행되며 약물을 계속 복용하고 있는 사람과 완전한 데이터가 있는 사람으로 제한됩니다. 모든 통계 테스트는 다중 비교를 위한 조정 없이 공칭 0.05 수준에서 수행됩니다.

1차 종점 분석

LS BMD에 대한 TPTD+PBO와 비교한 TPTD+시나칼셋의 11개월 치료 효과를 확인하기 위해(1차 종료점) LS BMD의 변화율(%)에 대한 2개의 치료군 효과에 대한 1o 가설 테스트는 t-테스트를 ​​사용합니다. 양측 유의 수준은 0.05입니다. 누락된 데이터의 범위는 모든 통계 분석에서 보고됩니다. 조사관이 약물 사용에 관계없이 모든 남성에 대해 11개월에 BMD를 얻기 위해 모든 시도를 할 것이기 때문에 전체적인 누락 데이터 비율은 낮을 것으로 예상됩니다. 1o 분석은 조정되지 않습니다. 공개된 TPTD 연구의 표준 통계 방법과 평균 및 SD를 사용하여 고정된 표본 크기로 LS BMD 변화의 치료군 간 t-검정 비교를 기반으로 감지할 수 있는 효과 크기(치료군 간 평균의 실제 차이) 24/그룹이 계산되었습니다. 대상의 20%가 후속 조치에서 손실되고 11개월 LS BMD 데이터를 제공하지 않았더라도 샘플 크기가 40인 경우 연구는 그룹 간 차이를 4.0%만큼 작게 감지할 수 있습니다. 약 4%의 치료 요법 간의 차이(예: TPTD+PBO의 평균 LS BMD 증가 5% 대 조합 그룹의 9% 증가)는 임상적으로 유망하고 추구하는 것을 지원하는 범위의 BMD에 대한 효과 크기가 될 것입니다. 골다공증에 대한 이 병용 요법에 대한 추가 연구.

2차 종점 분석

TPTD+PBO와 비교하여 TPTD+시나칼셋으로 11개월 치료가 FN BMD 및 골 형성 마커 P1NP 수준에 미치는 영향을 확인하기 위해(2차 종료점).

FN BMD 및 P1NP 변화의 대수에 대해 위의 1차 종료점에 대해 취해진 것과 유사한 접근 방식이 취해질 것입니다. 탐색적 기준에서 기준선에서 연구 종료까지 TBS의 변화는 BMD와 같이 분석됩니다. 모든 가설은 다중 비교를 위한 공식적인 조정 없이 명목상 0.05 양측 유의 수준에서 테스트됩니다. 2o 결과 분석 및 기타 2o 분석에서 다중 테스트로 인해 유형 1 오류율이 증가할 수 있음이 인식됩니다. 이러한 우려를 완화하기 위해 1o 및 2o 끝점을 명확하게 구분하고 탐색적 분석을 수행합니다. 여러 종점 간의 일관성을 살펴보고 미미하게 중요한 결과, 특히 선험적 가설에 의해 동기가 부여되지 않은 예상치 못한 결과를 해석하는 데 주의를 기울일 것입니다. 누락된 데이터의 범위는 모든 통계 분석에서 보고됩니다. 약물 사용에 관계없이 모든 남성에 대해 11개월에 BMD를 얻고 3개월에 P1NP를 얻으려는 모든 시도가 이루어지기 때문에 전체 누락 데이터 비율은 낮을 것으로 예상됩니다. 1o 분석은 조정되지 않습니다.

이 연구는 80%의 검정력(알파=0.05 포함)으로 FN BMD 변화의 그룹 간 차이를 3.5%만큼 작게 감지합니다. 단기 연구에서 FN BMD에 대한 TPTD의 효과는 작기 때문에 +3.5%는 고관절 BMD 치료 간에 큰 차이가 될 수 있음이 인식됩니다. 그러나 점 추정치는 조합이 고관절의 BMD에 우수한 효과가 있는지 여부를 알려주고 연구자가 이 조합에 대한 향후 연구를 계획하는 데 도움이 될 수 있습니다.

P1NP 변화의 분포는 여러 연구에서 비가우시안이며, 표시를 위해 로그 변환(로그 비율) 및 역변환이 필요합니다. P1NP의 3개월 변화에 대한 PaTH(Pathyroid Hormone and Alendronate for Osteoporosis) 임상시험의 데이터를 사용하여 역변환된 평균 변화(95% CI)는 +148%(117%, 183%)였습니다. PaTH에서 로그 비율의 SD를 기반으로, 40개의 샘플 크기(20% 미완료자 가정)는 +137%의 차이(예: 증가 148%에서 285%) TPTD+시나칼셋 대 TPTD+PBO로 치료받은 남성의 P1NP 반응 사이.