Ny kombinationsterapi för osteoporos hos män (Osteo-Men)

ROMAN KOMBINATIONSTERAPI FÖR BOSSLAG HOS MÄN

1. Bakgrund för studien

   Vad är risken för osteoporotiska frakturer hos män och varför förlorar män benmassa? Osteoporos är ett försummat tillstånd hos män. Ändå får män cirka 30 % av de 1,5 miljoner frakturer som uppstår årligen i USA. Frakturer är dyra. Beräknade kostnader är minst 20 miljarder dollar årligen. Denna siffra kommer utan tvekan att öka avsevärt när befolkningen åldras. Dessutom tar dessa kostnader inte hänsyn till den personliga och samhälleliga bördan av frakturer, särskilt höftfrakturer. En av sex män kommer att drabbas av en höftfraktur när han fyller 90 år. En man som bryter en höft i alla åldrar har större funktionshinder efter frakturen och är mycket mindre benägen att återfå sin förmåga att gå och leva självständigt efteråt. Män har också en större risk att dö av komplikationer av höftfrakturer. Totalt sett är dödligheten på ett år för patienter som får en höftfraktur ~20 %. Dödligheten hos män med höftfrakturer är dock häpnadsväckande hög på ~37,5 % under det första året.

   Patofysiologin för benförlust hos åldrande män skiljer sig på viktiga sätt från postmenopausal osteoporos. Åldersrelaterad benförlust hos män börjar under det sjätte decenniet med näringsmässiga och hormonella avvikelser som spelar viktiga roller. Bidragande faktorer inkluderar minskad intestinal Ca-absorption, D-vitaminbrist eller -insufficiens och sekundär (2o) hyperparatyreoidism (HPT). Testosteronnivåerna sjunker med åldern hos män, och allt eftersom sjunker östradiolnivåerna. Betydande bevis stöder en viktig roll för östradiol för att bibehålla benmassan hos såväl män som kvinnor. Män förlorar både trabekulär och kortikal benmassa med åldern. Trabekulärt ben tunnar ut hos män snarare än att perforeras, som det gör hos kvinnor, och överdriven ombyggnad av kortikalt ben är en dominerande kraft hos äldre män. Hos män hänger inte benbenets apposition jämna steg med endosteal resorption, och benen försvagas. Med minimalt trauma kan skörhetsfrakturer uppstå. Således är minskad benbildning en nyckelmekanism som ligger bakom benförlust hos män, mer än den höga benresorptionen som ses vid postmenopausal östrogenbrist. Av dessa skäl kan anabola regimer som förbättrar benbildningen uppnå bättre kliniska resultat hos män jämfört med vanliga antiresorptiva medel. Denna studie kommer att testa en ny anabol kombinationsterapi hos män.

   Hur effektiva är nuvarande behandlingar för osteoporos hos män? Flera medel har godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för att behandla osteoporos hos män: bisfosfonater; denosumab; och teriparatid (TPTD) eller bisköldkörtelhormon (PTH) (1-34). I försök med män visades dessa medel öka benmineraltätheten (BMD) genom dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA) vid viktiga skelettställen, kvantitativt liknande deras effekter hos postmenopausala kvinnor. I endast ett fåtal lämpligt drivna studier sågs en minskning av incidenta vertebrala frakturer hos män med hög risk och/eller de som fick behandling med androgenbrist.

   Intermittenta injektioner av TPTD är tilltalande som behandling för osteoporos hos män eftersom medlet har potenta anabola effekter. TPTD ökar benbildningen, vilket återspeglas av förbättrade biokemiska markörer för osteoblastaktivitet (OB), såsom N-terminal propeptid av typ 1 kollagen (P1NP) och benspecifikt alkaliskt fosfatas (BSAP) i blodet, och genom direkt histomorfometrisk kvantifiering av benbildning , och mineral appposition priser. TPTD förbättrar också benets mikroarkitektur genom mikro-CT (trabekulär tjocklek och anslutning) och ökar mognaden eller antalet cirkulerande osteogena prekursorer och stamceller i blodet hos postmenopausala kvinnor. TPTD stimulerar in vitro proliferationen av mesenkymala stamceller och deras engagemang för OB-linjen som osteoprogenitorer. PTH (1-34) ökar också differentieringen av tidiga obs och matrisproduktion, blockerar apoptos av obs och osteocyter och minskar produktionen av Wnt-hämmaren sklerostin av osteocyter. De anabola effekterna av PTH-behandling inom en definierad tidsram (18 till 24 månader hos människor) - kallat det "anabola fönstret" - förbättrar benstyrkan och minskar i slutändan ryggradsfrakturer och icke-vertebrala frakturer. Med tiden stimulerar emellertid PTH receptoraktivator av nukleär faktor kappa B-ligand (RANK-L) produktion av tidiga OB-härstamningsceller, och RANK-L ökar osteoklastproduktion (OC). Detta ökar benresorptionen, vilket begränsar ytterligare ökningar av BMD med PTH. Utmaningen med att utforma optimala behandlingsregimer med PTH är att maximera dess anabola aktivitet, samtidigt som den tämjer dess kataboliska effekter på ben.

   Kliniska prövningar med TPTD [rekombinant humant PTH (1-34)] eller syntetiskt humant PTH (1-34) på ​​män är begränsade till ett fåtal studier med ett litet antal män. Orwoll och kollegor randomiserade 437 män i 3 grupper: placebo (PBO) vs 20 (dosen som senare godkändes av FDA) eller 40 ug TPTD dagligen. De avslutade dock bara i genomsnitt 11 månader på behandling. Kurland och kollegor randomiserade 23 män till syntetiskt PTH (1-34) (400 IE eller ~25 ug/dag; N=10) eller PBO (N=13) i 18 månader. Finkelstein och kollegor randomiserade, som en del av en kombinationsstudie, 27 män till syntetiskt PTH (1-34) under 24 månader (37 ug/dag). Således använde den studien två gånger den godkända dosen av PTH (1-34). Walker och kollegor randomiserade män till risedronat (35 mg/vecka) (N=10), TPTD (20 ug/dag) (N=9) eller kombinationen (N=10) i 18 månader. I dessa studier ökade BMD med ~6-14% vid ländryggen och med ~2-4% vid lårbenshalsen med 11-18 månaders behandling [med 20 eller 25 ug PTH (1-34)/dag]. Högre doser av PTH (1-34) (37 eller 40 ug/dag) gav ännu större svar på båda ställena (2-3 gånger mer). Detta indikerar att starkare anabola effekter är möjliga att uppnå hos män inom dessa korta tidsramar. Dessa doser tolereras dock mindre och utredarna planerar inte att använda dem. Snarare kommer den föreslagna prövningen att använda den FDA-godkända dosen av TPTD (20 ug/d) genom daglig subkutan injektion.

   Kombinationsstudier av PTH (1-34) med alendronat eller TPTD med risedronat visade inte på ett övertygande sätt synergistiska effekter på BMD hos män. En studie som kombinerade TPTD och denosumab visade additiva effekter av kombinationen, men det gjordes på kvinnor. Flera viktiga frågor om TPTD-behandling hos män har aldrig behandlats. Kan TPTD bland dem med fördel kombineras med ett annat "benaktivt" läkemedel som har en liknande eller annan verkningsmekanism? Utredare på området vet bara att tillsats av PTH (1-34) till alendronat hos män inte ger additiva effekter. Denna studie kommer att testa hypotesen att samtidig CaSR-aktivering (med kalcimimetik) synergiserar med PTH-R-aktivering (genom TPTD) för att producera större anabola effekter hos män, vilket återspeglas av förändringar i BMD och benomsättningsmarkörer (BTM), jämfört med TPTD enbart. Detta är en ny kombinationsterapi som är väl underbyggd i prekliniska studier.

2. Vetenskaplig utgångspunkt för den planerade interventionen Detta är en första i mänsklig studie av en kombinationsterapi för osteoporos. Båda läkemedlen som kommer att användas i försöket har varit FDA-godkända i många år och har använts på kliniken hos hundratusentals patienter över hela världen: TPTD för behandling av osteoporos hos kvinnor och män, och cinacalcet för behandlingen av olika former av HPT hos kvinnor och män. De två medlen som ska användas i försöket har ännu inte testats i det kombinationsformat som kommer att göras i denna studie.

   Nedan sammanfattas prekliniska data från unga (12 veckor gamla) och äldre (12 månader gamla) han- och honmöss.

   Prekliniska studier: Kombinerat PTH(1-34) och kalcimimetiskt ger markanta anabola effekter på ben i möss Både extracellulära Ca-avkännande receptorer (CaSR) och PTH-receptorer (PTH-R) spelar centrala roller i kontrollen av benombyggnad. I villkorliga (eller vävnadsspecifika) knockoutmöss har CaSR visat sig spela nyckelroller i skelettutveckling och i OB och osteocytfunktion av flera grupper. Sådant arbete stödjer tanken att hög extracellulär [Ca] ([Ca]e), som verkar genom CaSR, är en "anabol väg" i ben, besläktad med intermittent PTH (1-34)-stimulering av PTH-R-signalering i ben. Flera grupper har funnit att direkt CaSR-aktivering i OC-härstamningsceller minskade deras överlevnad, genuttryck och resorptiv funktion. Detta antydde att förbättrad OB och undertryckt OC-funktion kan uppnås genom aktivering av CaSRs i olika bencellspopulationer.

   Baserat på detta arbete på möss och PTH-peptidernas kända roll som benanabola medel hos människor, gjordes studier på möss för att testa hypotesen att samtidig aktivering av PTH-R och CaSR har synergistiska effekter på benmassan. Vuxna hanmöss som fått intermittenta subkutana (SC) injektioner av PTH(1-34) (40-80 ug/kg) och det kalcimimetiska NPS-R568 (20 umole/kg) under 4-6 veckor visade dramatiska synergistiska anabola effekter på benmassan och styrka. Enbart PTH (1-34)-injektioner ökade markant trabekulär (Tb) benmassa [Tb-benvolym/vävnadsvolym (BV/TV)] genom mikro-CT i det distala lårbenet samt Tb-tjockleken (TbTh) (p<0,05) . Saminjektioner av PTH (1-34) och NPS-R568 gav signifikant större effekter på Tb BV/TV och TbTh (med ~21 %; p<0,01), medan NPS-R568-injektioner enbart inte hade någon effekt. Dessa är stora effekter på benmassan, som bestäms av mycket känsliga metoder - mikro-CT och benhistomorfometri. Det senare är guldstandarden för att testa effekterna av en intervention på dynamiska benmetaboliska processer. Denna kombinationsterapi gav också benmikroarkitektoniska förändringar (mer plattliknande trabeculi), förenliga med mekaniskt starkare ben.

   Kortikalt (Ct) ben är vanligtvis mindre påverkat av PTH (1-34)-behandling. Men i dessa experiment när Ct-ben vid tibiofibulär junction (TFJ) bedömdes med mikro-CT, var det tydligt att kombinerade injektioner av PTH (1-34) och NPS-R568 gav dramatiska ökningar av CtTV, CtBV och CtTh av 8-10 % (p<0,05). Således visade detta arbete tydlig "anabol synergi" av samtidig PTH-R- och CaSR-aktivering på både Tb- och Ct-ben hos vuxna hanmöss - fynd som är potentiellt kliniskt signifikanta och mycket relevanta för den föreslagna studien. Liknande och dosberoende ökningar sågs i Tb-ben i L5-kotor [i BV/TV, TbTh och Tb-tal (N); p<0,05 eller p<0,01] och i deras Ct-ben vid TFJ (CtTV, CtBV och CtTh; p<0,05) hos äldre honmöss.

   Dynamisk histomorfometri på benbiopsiprover hos mössen stödde dessa resultat. Dagliga injektioner under 6 veckor av enbart TPTD inducerade väsentlig benbildning genom fluorescerande tetracyklinmärkning från Ct-bensektioner. Benbildningen förstärktes avsevärt genom samtidig administrering av kalcimimetiskt NPS R568. Kvantitativa analyser av Tb- och Ct-benparametrar (N=12 möss/grupp) stödde mikro-CT-data, vilket tyder på kraftigt starka ökningar i benmassa med denna kombination. Genom mekanisk testning av musens lårben testades benstyrkan och benen visade sig vara starkare (större energi till misslyckande) hos hanmöss behandlade med kombinerad PTH/NPS-R568 jämfört med PTH (1-34)+vehikel.

3. Studiens motivering Osteoporos och frakturrelaterad funktionsnedsättning är viktiga hälsoproblem hos äldre män. Frakturer ökar dödligheten. Män som frakturer sina höfter har dubbelt så hög dödlighet som kvinnor som får samma höftfrakturer. Flera läkemedel är godkända för att behandla osteoporos hos män [bisfosfonater, denosumab och teriparatid (TPTD) eller PTH(1-34)], men det har funnits liten insikt om hur man använder dem mest effektivt. TPTD har stor dragningskraft för behandling av osteoporos hos män eftersom det avsevärt förbättrar benmassan, återuppbygger mikroarkitekturen, förbättrar benstyrkan och minskar frakturer. Lite är känt om de bästa sätten att använda TPTD vid behandling av manlig osteoporos. Ska det endast användas som monoterapi eller ger samtidig eller sekventiell användning med andra medel den största fördelen? Den föreslagna kliniska prövningen är ett försök att testa en ny kombinationsterapi för osteoporos hos män baserat på spännande prekliniska fynd hos möss. Det är känt att TPTD uppnår sina anabola effekter genom att stimulera PTH-R i celler av OB-linjen. Kalcimimetika efterliknar effekterna av höga extracellulära kalciumkoncentrationer ([Ca]e) genom att aktivera CaSR uttryckt i många celltyper inklusive OB och OC i ben.

   A. Specifika syften och hypoteser testade För att möta hypotesen att samtidig aktivering av CaSR och PTH-R ger synergistiska anabola effekter på skelettet, kommer en dubbelblind, PBO-kontrollerad studie med 48 män med låg BMD-testning att utföras en ny kombinationsbehandling. Äldre manliga veteraner med låg BMD av DXA kommer att randomiseras till 2 behandlingsarmar: TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. Effektivitetsmått kommer att vara förändringar i BMD av DXA och benomsättningsmarkören (BTM) P1NP (Mål 1). Farmakodynamiska (PD) effekter av kombinationsregimen kontra monoterapi kommer att profileras (serum Ca, PTH) och säkerhet bekräftas (Syfte 2). En undergrupp av 24 patienter (12/behandlingsarm) kommer att genomgå detaljerade akuta (8 timmar) PD-bedömningar och klinisk övervakning vid UCSF CRC (Clinical Research Center). Säkerheten kommer att bedömas hos alla försökspersoner med Ca-serum- och 24-timmars övervakning av Ca i urinen och med biverkningar (AE) och kliniska bedömningar. Även om båda läkemedlen som används i denna studie är FDA-godkända (TPTD, 20 ug/dag för osteoporos; cinacalcet, 30 mg/dag för HPT), finns en IND-ansökan (Investigational New Drug) på plats för att ge denna läkemedelskombination.

   B.Studiesyfte och hypoteser SYFTE 1: Att bestämma effekterna av behandling med TPTD+cinacalcet jämfört med TPTD+PBO på BMD och benmetabolism hos män med låg benmassa genom att bedöma svar i ländryggen (LS) BMD (primär endpoint) och femoral neck (FN) BMD och nivåer av P1NP.

   Det finns 2 hypoteser som testas i detta syfte. Hypotes 1a föreslår att BMD-svar på kombinerad TPTD+cinacalcet är större än de som induceras av TPTD+PBO. LS BMD svarar vanligtvis snabbt och robust på TPTD och är 1o-slutpunkten för försöket. Förändringar i FN BMD, en webbplats som ofta svarar långsammare och med mindre omfattning, är en slutpunkt på 2o. DXA-mätningar kommer att utföras och analyseras enligt beskrivningen nedan. Försökspersonerna kommer att behandlas i 11 månader (48 veckor). Alla försökspersoner kommer att få Ca och vitamin D3-tillskott under hela försöket. Hypotes 1b föreslår att benbildningsmarkör P1NP ökar i större utsträckning med kombinerad TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. P1NP är den bäst validerade biomarkören för TPTD-verkan och svarar snabbt och robust på anabol terapi, förändringen i P1NP 3 månader (12 veckor) efter påbörjad behandling är en viktig 2o endpoint för studien.

   SYFTE 2: Att bestämma de farmakodynamiska (PD) svaren för att studera läkemedelsadministrering hos män med låg benmassa genom att bedöma akuta och kroniska förändringar i serum [Ca] och plasma intakt PTH efter läkemedelsadministrering och förändringar i Ca-utsöndring i urinen.

   Det finns två hypoteser som testats i PD-studierna i detta syfte, som fokuserar på att fastställa fysiologiska svar och bekräfta säkerheten med denna kombinationsterapi. Hypotes 2a föreslår att serumet [Ca] inte faller till >5 % under de nedre gränserna för normalområdet som svar på administrering av studieläkemedel. Efter randomisering kommer försökspersonerna att påbörja dosering med de två studieläkemedlen. Först kommer baslinjeprovtagning (förstudieläkemedel) att göras, och sedan kommer försökspersonerna att få blod insamlat för serum [Ca], albumin och PTH vid specifika tidpunkter under de 8 timmarna efter att studieläkemedel administrerats. Som framgår av litteraturen om PTH-verkan in vivo, tenderar TPTD att höja serum [Ca], medan cinacalcet förväntas sänka intakt PTH och därmed serum [Ca] vanligtvis övergående. Det förväntas att effekterna av dessa två läkemedel, som är kända för att verka under liknande tidsförlopp hos människor, tenderar att kompensera varandra, så att serumet [Ca] förblir stabilt och inom det normala intervallet hos patienter som tar kombinationen (TPTD) +cinacalcet). I allmänhet bör majoriteten av patienterna som tar TPTD och majoriteten av de som får cinacalcet uppleva att läkemedelseffekterna kompenseras långt innan 24 timmar har förflutit efter dosering. Baserat på denna kinetik förväntas det inte att kombinerad behandling kommer att ge större steady-state förändringar i serum [Ca]. Åtminstone förväntas det att varje sänkning av serum [Ca] kommer att vara blygsam (och övergående), och steady-state nivåer kommer inte att falla >5 % under den nedre gränsen för det normala intervallet. Detta kommer att utvärderas noggrant, både akut i PD-studien [i 24 försökspersoner (12/behandlingsarm)] och kroniskt genom att undersöka pre-dos serum [Ca] över hela studien (i alla försökspersoner). Intakt PTH kommer att övervakas som ett explorativt effektmått, eftersom serum-PTH-nivåerna kan sjunka med kronisk cinacalcetbehandling. Att bestämma förändringar i endogen PTH-sekretion kan vara viktigt för att fullständigt förstå PD av samtidig TPTD+cinacalcet-terapi.

   Hypotes 2b föreslår att Ca-utsöndring i urin inte överstiger 350 mg/24 timmar hos försökspersoner som får studieläkemedel. Denna parameter kommer att studeras noggrant under hela försöket av dessa skäl. För det första kan TPTD höja Ca i urinen på grund av ökad Ca-absorption i tarmen [på grund av ökad 1,25(OH)2-vitamin D] och förbättrad Ca-mobilisering från ben (direkt PTH-verkan). Båda effekterna ökar den filtrerade mängden Ca, vilket kan öka Ca i urinen. För det andra kan kalcimimetika, genom att stimulera renala CaSRs, också höja Ca-nivåerna i urinen. Hypotes 2b bygger på observationen att män som behandlats med enbart TPTD inte utsöndrade >350 mg Ca/24 timmar enligt tidigare data från kliniska prövningar. Dessutom visade tidigare studier på patienter med 1o HPT inte signifikant hyperkalciuri på grund av cinacalcet. Data om Ca i urin hos normala försökspersoner som tar kalcimimetika är dock knappa. Om kronisk hyperkalciuri resulterar från kombinationsbehandlingen, finns det risk för konsekvenser (njursten, eventuellt njurinsufficiens) som kommer att vara viktiga att känna till. Därför är bedömningar av Ca i urinen genom hela studien kritiska säkerhetseffekter.

   C.Primära och sekundära mål Som primärt mål kommer studien att undersöka effekterna på LS BMD genom DXA av behandling med kombinationen av TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + oralt kalcimimetiskt cinacalcet hos män med låg benmassa eller osteoporos .

   Studien har två sekundära mål: (1) bedöma effekterna av kombination av TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + oralt kalcimimetiskt cinacalcet på FN BMD av DXA hos män med låg benmassa eller osteoporos; och (2) bedöma effekterna av kombinationen av TPTD (PTH 1-34) + PBO vs TPTD + oralt kalcimimetiskt cinacalcet på benbildningsmarkörserumet P1NP hos män med låg benmassa eller osteoporos.

   En säkerhetsbedömning kommer att innefatta bestämning av (a) akuta och kroniska förändringar i koncentrationerna av serum Ca ([Ca]) och plasma intakt PTH efter administrering av studieläkemedel i båda behandlingsarmarna i en 8 timmar lång PD-studie; och (b) förändringar i 24-timmars Ca-utsöndring i urin (under hela 11 månaders försök) med båda behandlingsregimerna.

4. Studiedesign och protokoll

S. Ämnen Det kommer att finnas 48 män randomiserade till en av två behandlingsarmar: TPTD + PBO tablett (N=24) eller TPTD + cinacalcet tablett (N=24). Män från alla etniska grupper och rasgrupper kommer att uppmuntras att delta. DXA-skanningen som görs vid screening kommer att användas för att avgöra om en man uppfyller BMD-kriterierna för att delta i studien.

B. Inklusions- och uteslutningskriterier för ämnen - beskrivs på annan plats i ansökan

C. Studera läkemedel och kosttillskott Teriparatide (TPTD) eller PTH 1-34 som kommer att erhållas från kommersiella källor och ges med 20 mcg dagligen genom SC-injektion. Cinacalcet eller Sensipar, ett oralt kalcimimetikum, ges i dosen 30 mg dagligen oralt.

PBO-kontrollen kommer att vara en köpt "placebo"-tablett som kommer att förpackas på exakt samma sätt som cinacalcet. Tillskott i form av Ca-citrattabletter (200 eller 500 mg tabletter) kommer att ges i båda behandlingsarmarna till försökspersoner tillsammans med vitamin D3 (1 000 internationella enheter) via munnen dagligen. Ca-tillskott kommer att justeras tillsammans med en bedömning av Ca-intaget i kosten för att nå totalt ~1 000 mg elementärt Ca per dag.

D.Studiemätningar Flera typer av mätningar kommer att göras under försökets gång.

1. BMD kommer att mätas vid LS, höft och radie med DXA vid UCSF CTSI CRC. Trabekulär benpoäng (TBS) kommer också att bestämmas från data som samlats in under DXA-bedömningen av ländryggen med hjälp av kommersiellt tillgängliga mjukvaruapplikationer som finns tillgängliga på utredarnas centrum.
2. Biokemiska markörer för benomsättning (BTM) och vitamin D-metaboliter kommer att mätas under studiebesöken inklusive följande: serum P1NP, serum C-telopeptid (CTX), benspecifikt alkaliskt fosfatas (BSAP), osteoprotegerin (OPG), RANK-L och 1,25 (OH)2 vitamin D.
3. Dietary Ca-intag kommer att bedömas av Block Food Frequency Questionnaire.
4. Det kommer att göras PD-testning under studien. Detta kommer att innefatta utvärdering av akuta förändringar i serumnivåerna av Ca, albumin, fosfat och PTH under den akuta administreringen av studieläkemedlen under ett 8-timmars PD-test på kliniken vid randomiseringsbesöket i studien; bestämning av kroniska förändringar i serumnivåerna av kalcium och PTH under hela studien med administrering av studieläkemedelskombinationerna (11 månader av försöket); studera kroniska förändringar i urinkalcium vid studiebesök under hela försöket.

5. I explorativa studier kommer perifera mononukleära blodceller (PBMC) att samlas in genom blodprovstagning av deltagarna och dessa prover fraktioneras för celler av OB- och OC-linjen för att avgöra om de två behandlingsinterventionerna förändrar nivåerna och egenskaperna (genuttrycksmarkörer) hos cirkulerande populationer av dessa celler.

   E.Studielängd och studiebesök Ämnen kommer att studeras i cirka 12-13 månader. Screening kommer att genomföras vid 2 separata besök. Detta kommer att följas av en inkörningsperiod på 4 veckor för behöriga ämnen. Interventionsperioden kommer att vara 11 månader (48 veckor).

   Screening kommer att göras genom ett telefonsamtal för att initiera kontakt, beskriva studien och ställa in ett besök för att uppnå informerat samtycke och för att göra screening DXA-skanningen. Det finns två screeningbesök, det första kommer att involvera DXA-skanningen och det andra kommer att involvera laboratorietester, en fullständig medicinsk historia och fysisk undersökning som ska utföras. Inkörningsperioden under vilken deltagaren endast tar kalcium- och D-vitamintillskott under 4 veckor följer.

   Randomiseringsbesöket kommer att involvera laboratorietester och i 12/24 försökspersoner i varje arm, en 8-timmars PD-studie. Försökspersoner kommer att randomiseras till en av studiens behandlingsarmar och läras att ta de dagliga injektionerna och studieläkemedelstabletterna (cinacalcet vs PBO) Vid vecka 1 kommer försökspersonerna att få laboratorietester och ett telefonbesök. Därefter, under veckorna 4, 8, 12, 20, 24, 36 och 48, kommer det att genomföras laboratorietester av blod och urin, bedömning av biverkningar och klinisk uppföljning. Vid det sista besöket (vecka 48, cirka 11 månader) kommer en uppföljande DXA-skanning att göras.

   F. Tidslinje för huvudstudieprocedurer och interventioner (månad=månad)

   Visningsbesök 1

   -Informerat samtycke, DXA/TBS

   Visningsbesök 2

   - Historik, fysisk undersökning, vitala tecken, screeninglabb (blod, urin), frågeformulär för matfrekvens, AE, samtidig medicinering, pennundervisning, kosttillskott

   Randomiseringsbesök -PD-studie, vitala tecken, laborationer (blod, urin), AE, samtidig medicinering, pennundervisning, kosttillskott och studieläkemedel dispenserade, extra blod och PBMC insamlade, Ca/vitamin D-intagskontroll

   Besök vecka 1

   -Labbtest, AE, samtidig medicinering, Ca/vitamin D-intagskontroll

   Vecka 4 (1 mån) Besök - Vitala tecken, laborationer (blod, urin), AE, samtidig medicinering, pennundervisning, kosttillskott och studieläkemedel dispenserade, extra blod och PBMC samlats in, kontroll av intag av Ca/D-vitamin

   Vecka 8 (2 mån) Besök

   -Vitala tecken, laborationer (blod, urin), AE, samtidig medicinering, pennundervisning, kosttillskott och studieläkemedel dispenserade, extra blod och PBMC insamlat, Ca/vitamin D-intagskontroll

   Vecka 12 (3 mån) Besök

   -Vitala tecken, laborationer (blod, urin), AE, samtidig medicinering, pennundervisning, kosttillskott och studieläkemedel dispenserade, extra blod och PBMC insamlat, Ca/vitamin D-intagskontroll

   Vecka 20 (5 mån) Besök - Vitala tecken, laborationer (blod), AE, samtidig medicinering, pennundervisning, kosttillskott och studieläkemedel dispenserade, extra blod samlat in, kontroll av intag av Ca/D-vitamin

   Vecka 24 (6 mån) Besök

   -Vitala tecken, laborationer (blod, urin), AE, samtidig medicinering, pennundervisning, kosttillskott och studieläkemedel dispenserade, extra blod och PBMC insamlat, Ca/vitamin D-intagskontroll

   Vecka 36 (9 mån) Besök

   -Vitala tecken, laborationer (blod, urin), AE, samtidig medicinering, pennundervisning, kosttillskott och studieläkemedel dispenserade, extra blod och PBMC insamlat, Ca/vitamin D-intagskontroll

   Vecka 48 (11 mån) Besök

   -DXA, TBS, historia, fysisk undersökning, vitala tecken, laborationer (blod, urin), AE, samtidig medicinering, extra blod och PBMC insamlade, Ca/vitamin D-intagskontroll

5.Studieanalys

Statistisk analysplan

Statistik kommer att inkludera beskrivande såväl som analytiska tillvägagångssätt. Intention-to-treat (ITT)-metoden kommer att användas, med alla randomiserade män inkluderade i analysen. Fullständig uppföljningsdata kommer att samlas in för varje randomiserat ämne, oavsett följsamhet. 2o analyser per protokoll kommer att göras, begränsade till de som stannade på medicin och de med fullständiga data. All statistisk testning kommer att utföras på nominell 0,05-nivå utan justeringar för flera jämförelser.

Analys av primär ändpunkt

För att bestämma effekterna av 11 månaders behandling med TPTD+cinacalcet jämfört med TPTD+PBO på LS BMD (primärt effektmått) Test av 1o-hypotesen för effekten av de 2 behandlingsarmarna på % förändring i LS BMD kommer att använda ett t-test med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05. Omfattningen av saknade data kommer att rapporteras i alla statistiska analyser. Den totala frekvensen av saknad data förväntas vara låg eftersom utredarna kommer att göra alla försök att få BMD vid 11 månader för alla män, oavsett medicinanvändning. 1o analyser kommer att vara ojusterade. Med hjälp av vanliga statistiska metoder och medelvärden och SD:er från publicerade TPTD-studier kan effektstorleken (verklig skillnad i medelvärden mellan behandlingsgrupper) som kan detekteras baserat på en t-testjämförelse mellan behandlingsgrupper av förändringen i LS BMD med en fast urvalsstorlek av 24/grupp beräknades. Även om 20 % av försökspersonerna gick förlorade för uppföljning och inte bidrog med 11-månaders LS BMD-data, med en urvalsstorlek på 40 kan studien upptäcka en skillnad mellan grupper så liten som 4,0 %. En skillnad mellan behandlingsregimer på ~4% (t.ex. en genomsnittlig ökning av LS BMD i TPTD+PBO på 5% mot 9% ökning i kombinationsgruppen) skulle vara en effektstorlek för BMD i det intervall som skulle vara kliniskt lovande och stödja eftersträvan ytterligare studier av denna kombinationsterapi för osteoporos.

Analys av sekundära slutpunkter

För att bestämma effekterna av 11 månaders behandling med TPTD+cinacalcet jämfört med TPTD+PBO på FN BMD och nivåer av benbildningsmarkören P1NP (sekundära endpoints).

Ett liknande tillvägagångssätt kommer att användas för FN BMD och för logaritmen för P1NP-ändringen som kommer att tas för den primära endpointen ovan. På en explorativ basis kommer förändringar i TBS från baslinje till studieslut att analyseras som BMD är. Alla hypoteser kommer att testas på den nominella 0,05 2-sidiga signifikansnivån, utan någon formell justering för flera jämförelser. I analysen av 2o-resultat och i andra 2o-analyser inser man att detta kan öka typ 1-felfrekvensen på grund av flera tester. För att lindra denna oro kommer 1o och 2o endpoints att tydligt särskiljas, liksom explorativa analyser. Överensstämmelse mellan flera endpoints kommer att undersökas och försiktighet kommer att iakttas vid tolkning av marginellt signifikanta fynd, särskilt oväntade resultat som inte motiveras av a priori hypoteser. Omfattningen av saknade data kommer att rapporteras i alla statistiska analyser. Den totala frekvensen av saknad data förväntas vara låg eftersom varje försök kommer att göras för att få BMD vid 11 månader och P1NP vid 3 månader för alla män, oavsett medicinanvändning. 1o analyser kommer att vara ojusterade.

Denna studie har 80 % kraft (med en alfa=0,05) för att upptäcka en skillnad mellan grupper i förändring i FN BMD så liten som 3,5 %. Eftersom effekterna av TPTD på FN BMD i korttidsstudier är små, är det känt att +3,5 % kan vara en ambitiös skillnad mellan behandlingar för höft BMD. Punktuppskattningarna kan dock ge en indikation på om kombinationen har överlägsna effekter på BMD vid höften och hjälpa utredare att planera framtida studier av denna kombination.

Fördelningen av P1NP-förändring är icke-Gaussisk i flera studier, vilket kräver log-transformation (log-förhållande) och tillbaka-transformation för presentation. Med hjälp av data från PaTH-studien (Parathyroid Hormone and Alendronate for Osteoporosis) av 3-månadersförändringen i P1NP, var den tillbakatransformerade medelförändringen (95 % CI) +148 % (117 %, 183 %). Baserat på SD för log-förhållandet i PaTH, kommer en provstorlek på 40 (20/grupp, förutsatt att 20 % icke-kompletterare) ger 80 % effekt med alfa=0,05 för att detektera en skillnad på +137 % (t.ex. en ökning från 148 % till 285 %) mellan P1NP-svar från män behandlade med TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO.