Nueva terapia combinada para la osteoporosis en hombres (Osteo-Men)

NUEVA TERAPIA COMBINADA PARA LA OSTEOPOROSIS EN HOMBRES

1. Antecedentes del estudio

   ¿Cuál es el riesgo de fracturas osteoporóticas en los hombres y por qué los hombres pierden masa ósea? La osteoporosis es una condición desatendida en los hombres. Sin embargo, los hombres sufren aproximadamente el 30 % de los 1,5 millones de fracturas que se producen anualmente en los EE. UU. Las fracturas son caras. Los costos estimados son de al menos $ 20 mil millones anuales. Esta cifra sin duda aumentará sustancialmente a medida que la población envejezca. Además, estos costos no tienen en cuenta la carga personal y social de las fracturas, especialmente las fracturas de cadera. Uno de cada 6 hombres sufrirá una fractura de cadera cuando alcance los 90 años. Un hombre que se fractura la cadera a cualquier edad tiene una mayor discapacidad después de esa fractura y es mucho menos probable que recupere su capacidad para caminar y vivir de forma independiente después. Los hombres también tienen un mayor riesgo de morir por las complicaciones de las fracturas de cadera. En general, la mortalidad al año de los pacientes que sufren una fractura de cadera es ~20%. Sin embargo, la mortalidad en hombres con fracturas de cadera es asombrosamente alta, ~37,5% en el primer año.

   La fisiopatología de la pérdida ósea en los hombres que envejecen difiere en aspectos importantes de la osteoporosis posmenopáusica. La pérdida ósea relacionada con la edad en los hombres comienza en la sexta década con anomalías nutricionales y hormonales que juegan un papel importante. Los factores contribuyentes incluyen la disminución de la absorción intestinal de Ca, la deficiencia o insuficiencia de vitamina D y el hiperparatiroidismo (HPT) secundario (2o). Los niveles de testosterona disminuyen con la edad en los hombres y, a medida que lo hacen, los niveles de estradiol también disminuyen. Una cantidad considerable de evidencia respalda el papel importante del estradiol en el mantenimiento de la masa ósea tanto en hombres como en mujeres. Los hombres pierden masa ósea trabecular y cortical con la edad. El hueso trabecular se adelgaza en los hombres, en lugar de perforarse, como ocurre en las mujeres, y la remodelación excesiva del hueso cortical es una fuerza dominante en los hombres mayores. En los hombres, la aposición del hueso perióstico no sigue el ritmo de la reabsorción endóstica y los huesos se debilitan. Con un traumatismo mínimo, pueden producirse fracturas por fragilidad. Por lo tanto, la reducción de la formación ósea es un mecanismo clave subyacente a la pérdida ósea en los hombres, más que las altas tasas de reabsorción ósea que se observan en la deficiencia de estrógenos posmenopáusica. Por estas razones, los regímenes anabólicos que mejoran la formación ósea pueden lograr mejores resultados clínicos en los hombres en comparación con los agentes antirresortivos de uso común. Este ensayo probará una nueva terapia de combinación anabólica en hombres.

   ¿Qué tan efectivos son los tratamientos actuales para la osteoporosis en los hombres? Varios agentes han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para tratar la osteoporosis en los hombres: bisfosfonatos; denosumab; y teriparatida (TPTD) u hormona paratiroidea (PTH) (1-34). En ensayos en los que participaron hombres, se demostró que estos agentes aumentan la densidad mineral ósea (DMO) mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) en sitios esqueléticos clave, cuantitativamente similares a sus efectos en mujeres posmenopáusicas. En solo unos pocos estudios con el poder estadístico apropiado, hubo una reducción en las fracturas vertebrales incidentes en hombres con alto riesgo y/o aquellos en terapia de privación de andrógenos.

   Las inyecciones intermitentes de TPTD son atractivas como tratamiento para la osteoporosis en los hombres porque el agente tiene potentes acciones anabólicas. La TPTD aumenta la formación ósea, reflejada por marcadores bioquímicos mejorados de la actividad de los osteoblastos (OB), como el propéptido N-terminal del colágeno tipo 1 (P1NP) y la fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP) en la sangre, y por la cuantificación histomorfométrica directa de la formación ósea y tasas de aposición de minerales. TPTD también mejora la microarquitectura del hueso mediante micro-CT (espesor trabecular y conectividad) y aumenta la maduración o el número de precursores osteogénicos circulantes y células madre en sangre en mujeres posmenopáusicas. TPTD in vitro estimula la proliferación de células madre mesenquimales y su compromiso con el linaje OB como osteoprogenitores. La PTH (1-34) también aumenta la diferenciación de los OB tempranos y la producción de matriz, bloquea la apoptosis de los OB y ​​los osteocitos, y reduce la producción del inhibidor de Wnt, esclerostina, por parte de los osteocitos. Las acciones anabólicas del tratamiento con PTH dentro de un marco de tiempo definido (18 a 24 meses en humanos), llamado "ventana anabólica", mejoran la resistencia ósea y, en última instancia, reducen las fracturas de columna y no vertebrales. Con el tiempo, sin embargo, la PTH estimula la producción del receptor activador del ligando kappa B del factor nuclear (RANK-L) por parte de las células del linaje OB temprano, y RANK-L aumenta la producción de osteoclastos (OC). Esto aumenta la resorción ósea, lo que limita las ganancias adicionales de BMD con PTH. El desafío en el diseño de regímenes de tratamiento óptimos con PTH es maximizar su actividad anabólica, mientras se controlan sus efectos catabólicos sobre los huesos.

   Los ensayos clínicos con TPTD [PTH humana recombinante (1-34)] o PTH humana sintética (1-34) en hombres se limitan a unos pocos estudios con un número reducido de hombres. Orwoll y sus colegas aleatorizaron a 437 hombres en 3 grupos: placebo (PBO) frente a 20 (la dosis posteriormente aprobada por la FDA) o 40 ug de TPTD al día. Sin embargo, solo completaron un promedio de 11 meses de tratamiento. Kurland y colegas asignaron al azar a 23 hombres a PTH sintética (1-34) (400 UI o ~25 ug/día; N=10) o PBO (N=13) durante 18 meses. Finkelstein y colegas, como parte de un estudio de combinación, asignaron al azar a 27 hombres a PTH sintética (1-34) durante 24 meses (37 ug/día). Así, ese estudio utilizó el doble de la dosis aprobada de PTH (1-34). Walker y colegas asignaron al azar a hombres a risedronato (35 mg/semana) (N=10), TPTD (20 ug/día) (N=9) o la combinación (N=10) durante 18 meses. En estos estudios, la DMO aumentó ~6-14 % en la columna lumbar y ~2-4 % en el cuello femoral con 11-18 meses de tratamiento [con 20 o 25 ug de PTH (1-34)/día]. Dosis más altas de PTH (1-34) (37 o 40 ug/día) produjeron respuestas aún mayores en ambos sitios (2-3 veces más). Esto indica que es factible lograr efectos anabólicos más fuertes en los hombres dentro de estos cortos períodos de tiempo. Sin embargo, estas dosis son menos toleradas y los investigadores no planean usarlas. Más bien, el ensayo propuesto utilizará la dosis aprobada por la FDA de TPTD (20 ug/d) por inyección subcutánea diaria.

   Los estudios de combinación de PTH (1-34) con alendronato o TPTD con risedronato no mostraron de manera convincente efectos sinérgicos sobre la DMO en hombres. Un ensayo que combinó TPTD y denosumab mostró efectos aditivos de la combinación, pero se realizó en mujeres. Varias preguntas importantes sobre el tratamiento de TPTD en hombres nunca se han abordado. Entre ellos, ¿el TPTD puede combinarse ventajosamente con otro fármaco "óseo activo" que tenga un mecanismo de acción similar o diferente? Los investigadores en el campo solo saben que agregar PTH (1-34) al alendronato en hombres no produce efectos aditivos. Este ensayo probará la hipótesis de que la activación concurrente de CaSR (por calcimimético) se sinergiza con la activación de PTH-R (por TPTD) para producir mayores efectos anabólicos en los hombres, reflejados por cambios en la BMD y marcadores de recambio óseo (BTM), en comparación con TPTD solo. Esta es una terapia de combinación novedosa que está bien respaldada en estudios preclínicos.

2. Premisa científica para la intervención planificada Este es el primer estudio en humanos de una terapia combinada para la osteoporosis. Los dos medicamentos que se utilizarán en el ensayo han sido aprobados por la FDA durante muchos años y se han utilizado en la clínica en cientos de miles de pacientes en todo el mundo: TPTD para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres y hombres, y cinacalcet para el tratamiento de varias formas de HPT en mujeres y hombres. Los dos agentes que se utilizarán en el ensayo aún no se han probado en el formato de combinación que se realizará en este estudio.

   A continuación se resumen los datos preclínicos de ratones machos y hembras jóvenes (12 semanas) y ancianos (12 meses).

   Estudios preclínicos: PTH(1-34) y calcimiméticos combinados producen efectos anabólicos marcados en el hueso de ratones Tanto los receptores extracelulares de detección de Ca (CaSR) como los receptores de PTH (PTH-R) desempeñan un papel central en el control de la remodelación ósea. En ratones knockout condicionales (o específicos de tejido), varios grupos han demostrado que los CaSR desempeñan funciones clave en el desarrollo esquelético y en la función de OB y ​​osteocitos. Dicho trabajo respalda la idea de que la [Ca] ([Ca]e) extracelular alta, que actúa a través de los CaSR, es una "vía anabólica" en el hueso, similar a la estimulación intermitente de PTH (1-34) de la señalización de PTH-R en el hueso. Varios grupos han descubierto que la activación directa de CaSR en células del linaje OC reduce su supervivencia, expresión génica y función de reabsorción. Esto sugirió que la función OB mejorada y la función OC suprimida podrían lograrse mediante la activación de CaSR en diferentes poblaciones de células óseas.

   Con base en este trabajo en ratones y el papel conocido de los péptidos de PTH como agentes anabólicos óseos en humanos, se realizaron estudios en ratones para probar la hipótesis de que la activación simultánea de PTH-R y CaSR tiene efectos sinérgicos sobre la masa ósea. Los ratones machos adultos que recibieron inyecciones subcutáneas (SC) intermitentes de PTH(1-34) (40-80 ug/kg) y el calcimimético NPS-R568 (20 umol/kg) durante 4-6 semanas mostraron efectos anabólicos sinérgicos dramáticos sobre la masa ósea y fuerza Las inyecciones de PTH (1-34) solas aumentaron significativamente la masa ósea trabecular (Tb) [volumen óseo Tb/volumen tisular (BV/TV)] mediante micro-CT en el fémur distal, así como el grosor Tb (TbTh) (p<0,05) . Las inyecciones conjuntas de PTH (1-34) y NPS-R568 produjeron efectos significativamente mayores en Tb BV/TV y TbTh (en ~21 %; p<0,01), mientras que las inyecciones de NPS-R568 solas no tuvieron ningún efecto. Estos son grandes efectos sobre la masa ósea, según lo determinado por métodos altamente sensibles: micro CT e histomorfometría ósea. Este último es el estándar de oro para probar los efectos de una intervención en los procesos metabólicos óseos dinámicos. Esta terapia combinada también produjo cambios en la microarquitectura ósea (más trabécul en forma de placa), compatibles con un hueso mecánicamente más fuerte.

   El hueso cortical (Ct) normalmente se ve menos afectado por el tratamiento con PTH (1-34). Sin embargo, en estos experimentos, cuando se evaluó el hueso Ct en la unión tibioperonea (TFJ) mediante micro-CT, quedó claro que las inyecciones combinadas de PTH (1-34) y NPS-R568 produjeron aumentos dramáticos en CtTV, CtBV y CtTh de 8-10% (p<0,05). Por lo tanto, este trabajo demostró una clara "sinergia anabólica" de la activación concomitante de PTH-R y CaSR en el hueso Tb y Ct en ratones macho adultos, hallazgos potencialmente significativos desde el punto de vista clínico y muy relevantes para el ensayo propuesto. Se observaron aumentos similares y dependientes de la dosis en el hueso Tb de las vértebras L5 [en BV/TV, TbTh y número de Tb (N); p<0,05 o p<0,01] y en su hueso Ct en el TFJ (CtTV, CtBV y CtTh; p<0,05) en ratones hembra de edad avanzada.

   La histomorfometría dinámica en especímenes de biopsia ósea en los ratones apoyó estos resultados. Las inyecciones diarias durante 6 semanas de TPTD solo indujeron una formación ósea sustancial mediante el marcaje con tetraciclina fluorescente de secciones de hueso Ct. La formación de hueso aumentó sustancialmente con la administración conjunta de calcimimético NPS R568. Los análisis cuantitativos de los parámetros óseos de Tb y Ct (N = 12 ratones/grupo) respaldaron los datos de micro-CT, lo que indica aumentos fuertemente fuertes en la masa ósea con esta combinación. Mediante pruebas mecánicas de los fémures de ratón, se probó la resistencia ósea y se encontró que los huesos eran más fuertes (mayor energía hasta el fallo) en los ratones macho tratados con PTH/NPS-R568 combinado frente a PTH (1-34) + vehículo.

3. Justificación del estudio La osteoporosis y la discapacidad relacionada con las fracturas son problemas de salud importantes en los hombres mayores. Las fracturas aumentan la mortalidad. Los hombres que se fracturan la cadera tienen el doble de mortalidad que las mujeres que sufren las mismas fracturas de cadera. Varios medicamentos están aprobados para tratar la osteoporosis en los hombres [bifosfonatos, denosumab y teriparatida (TPTD) o PTH(1-34)], pero se sabe poco sobre cómo usarlos de manera más efectiva. TPTD tiene un gran atractivo para el tratamiento de la osteoporosis en los hombres porque mejora sustancialmente la masa ósea, reconstruye la microarquitectura, mejora la resistencia ósea y reduce las fracturas. Poco se sabe acerca de las mejores formas de emplear TPTD en el tratamiento de la osteoporosis masculina. ¿Debe usarse solo como monoterapia o el uso simultáneo o secuencial con otros agentes produce el mayor beneficio? El ensayo clínico propuesto es un esfuerzo por probar una terapia de combinación novedosa para la osteoporosis en hombres basada en hallazgos preclínicos emocionantes en ratones. Se sabe que TPTD logra sus efectos anabólicos estimulando los PTH-R en células del linaje OB. Los calcimiméticos imitan los efectos de las altas concentraciones de calcio extracelular ([Ca]e) al activar los CaSR expresados ​​en muchos tipos de células, incluidas las OB y ​​las OC en el hueso.

   A.Objetivos específicos e hipótesis probadas Para abordar la hipótesis de que la activación concurrente de CaSR y PTH-R produce efectos anabólicos sinérgicos en el hueso, se realizará un ensayo doble ciego controlado por PBO en 48 hombres con DMO baja que probará un régimen de combinación novedoso. Los veteranos varones mayores con DMO baja por DXA se asignarán al azar a 2 brazos de tratamiento: TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. Los criterios de valoración de la eficacia serán los cambios en la DMO por DXA y el marcador de recambio óseo (BTM) P1NP (Objetivo 1). Se perfilarán los efectos farmacodinámicos (PD) del régimen de combinación frente a la monoterapia (Ca sérico, PTH) y se confirmará la seguridad (Objetivo 2). Un subconjunto de 24 pacientes (12/brazo de tratamiento) se someterá a evaluaciones detalladas de DP aguda (8 horas) y seguimiento clínico en el UCSF CRC (Centro de Investigación Clínica). La seguridad se evaluará en todos los sujetos del ensayo con monitoreo de Ca sérico y Ca urinario de 24 horas y con eventos adversos (EA) y evaluaciones clínicas. Aunque ambos medicamentos utilizados en este ensayo están aprobados por la FDA (TPTD, 20 ug/día para osteoporosis; cinacalcet, 30 mg/día para HPT), existe una solicitud de IND (Investigational New Drug) para administrar esta combinación de medicamentos.

   B. Objetivos e hipótesis del estudio OBJETIVO 1: Determinar los efectos del tratamiento con TPTD+cinacalcet en comparación con TPTD+PBO sobre la DMO y el metabolismo óseo en hombres con masa ósea baja mediante la evaluación de las respuestas en la DMO de la columna lumbar (LS) (variable principal) y cuello femoral (FN) DMO y niveles de P1NP.

   Hay 2 hipótesis probadas en este objetivo. La hipótesis 1a propone que las respuestas de DMO a la combinación de TPTD+cinacalcet son mayores que las inducidas por TPTD+PBO. LS BMD generalmente responde de manera rápida y sólida a TPTD y es el punto final 1o de la prueba. Los cambios en FN BMD, un sitio a menudo más lento para responder y con menor magnitud, son un punto final de 2o. Las mediciones DXA se realizarán y analizarán como se describe a continuación. Los sujetos serán tratados durante 11 meses (48 semanas). Todos los sujetos recibirán suplementos de Ca y vitamina D3 durante todo el ensayo. La hipótesis 1b propone que el marcador de formación ósea P1NP aumenta en mayor medida con la combinación de TPTD+cinacalcet frente a TPTD+PBO. P1NP es el biomarcador mejor validado de la acción de TPTD y responde rápida y sólidamente a la terapia anabólica. El cambio en P1NP a los 3 meses (12 semanas) después del inicio del tratamiento es un criterio de valoración clave para el estudio.

   OBJETIVO 2: Determinar las respuestas farmacodinámicas (PD) para estudiar la administración del fármaco en hombres con baja masa ósea evaluando los cambios agudos y crónicos en el [Ca] sérico y la PTH intacta en plasma después de la administración del fármaco y los cambios en la excreción urinaria de Ca.

   Hay 2 hipótesis probadas en los estudios de DP en este objetivo, que se centra en establecer respuestas fisiológicas y confirmar la seguridad con esta terapia combinada. La hipótesis 2a propone que el [Ca] sérico no cae >5 % por debajo de los límites inferiores del rango normal en respuesta a la administración de los fármacos del estudio. Después de la aleatorización, los sujetos iniciarán la dosificación con los 2 fármacos del estudio. En primer lugar, se realizará un muestreo inicial (medicamento previo al estudio), y luego se recolectará sangre de los sujetos para medir el [Ca] sérico, la albúmina y la PTH en puntos de tiempo específicos en las 8 horas posteriores a la administración de los medicamentos del estudio. Como se desprende claramente de la literatura sobre las acciones de la PTH in vivo, la TPTD tiende a elevar el [Ca] sérico, mientras que se espera que el cinacalcet reduzca la PTH intacta y, por lo tanto, el [Ca] sérico generalmente de manera transitoria. Se anticipa que los efectos de estos 2 fármacos, que se sabe que actúan durante períodos de tiempo similares en humanos, tenderán a compensarse entre sí, de modo que el [Ca] sérico permanezca estable y dentro del rango normal en sujetos que toman la combinación (TPTD +cinacalcet). En general, la mayoría de los pacientes que toman TPTD y la mayoría de los que reciben cinacalcet deberían experimentar una compensación de los efectos del fármaco mucho antes de que transcurran las 24 horas posteriores a la dosificación. Con base en esta cinética, no se espera que el tratamiento combinado produzca cambios importantes en el estado estacionario en el [Ca] sérico. Como mínimo, se espera que cualquier disminución del [Ca] sérico sea modesta (y transitoria), y que los niveles en estado estacionario no caigan más del 5 % por debajo del límite inferior del rango normal. Esto se evaluará cuidadosamente, tanto de forma aguda en el estudio de DP [en 24 sujetos (12/brazo de tratamiento)] como de forma crónica mediante el examen de [Ca] sérico previo a la dosis durante todo el estudio (en todos los sujetos). La PTH intacta se controlará como criterio de valoración exploratorio, ya que los niveles séricos de PTH pueden caer con el tratamiento crónico con cinacalcet. Determinar los cambios en la secreción de PTH endógena puede ser importante para comprender completamente la DP de la terapia concurrente de TPTD + cinacalcet.

   La hipótesis 2b propone que la excreción urinaria de Ca no supera los 350 mg/24 horas en sujetos que reciben los fármacos del estudio. Este parámetro será cuidadosamente estudiado a lo largo del ensayo por estas razones. En primer lugar, la TPTD puede elevar el Ca urinario debido al aumento de la absorción intestinal de Ca [debido al aumento de 1,25(OH)2 vitamina D] y al aumento de la movilización de Ca desde los huesos (acción directa de la PTH). Ambos efectos aumentan la carga filtrada de Ca, lo que puede elevar el Ca urinario. En segundo lugar, los calcimiméticos, al estimular los CaSR renales, también pueden elevar los niveles urinarios de Ca. La hipótesis 2b se basa en la observación de que los hombres tratados con TPTD solo no excretaron >350 mg Ca/24 horas según los datos de ensayos clínicos previos. Además, estudios previos en pacientes con HPT 1o no mostraron hipercalciuria significativa por cinacalcet. Sin embargo, los datos sobre el Ca urinario en sujetos normales que toman calcimiméticos son escasos. Si la hipercalciuria crónica resulta de la terapia combinada, existe la posibilidad de consecuencias (cálculos renales, posiblemente insuficiencia renal) que será clave conocer. Por lo tanto, las evaluaciones de Ca urinario a lo largo del estudio son puntos finales críticos de seguridad.

   C.Objetivos primario y secundario Como objetivo primario, el estudio examinará los efectos sobre la DMO de la CL por DXA del tratamiento con la combinación de TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + cinacalcet calcimimético oral en hombres con baja masa ósea u osteoporosis .

   El estudio tiene dos objetivos secundarios: (1) evaluar los efectos de la combinación de TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + cinacalcet calcimimético oral en FN BMD por DXA en hombres con baja masa ósea u osteoporosis; y (2) evaluar los efectos de la combinación de TPTD (PTH 1-34) + PBO vs TPTD + cinacalcet calcimimético oral sobre el marcador de formación ósea sérico P1NP en hombres con baja masa ósea u osteoporosis.

   Una evaluación de seguridad incluirá la determinación de (a) cambios agudos y crónicos en las concentraciones de Ca sérico ([Ca]) y PTH intacta en plasma después de la administración de los medicamentos del estudio en ambos brazos de tratamiento en un estudio de DP de 8 horas; y (b) cambios en la excreción de Ca urinario de 24 horas (durante un ensayo completo de 11 meses) con ambos regímenes de tratamiento.

4. Diseño y protocolo del estudio

A.Sujetos Habrá 48 hombres asignados al azar a uno de los dos brazos de tratamiento: TPTD + tableta de PBO (N=24) o TPTD + tableta de cinacalcet (N=24). Se animará a participar a hombres de todos los grupos étnicos y raciales. La exploración DXA realizada en la selección se utilizará para determinar si un hombre cumple o no con los criterios de BMD para la inscripción en el estudio.

B. Criterios de inclusión y exclusión para sujetos: descritos en otra parte de la solicitud

C. Fármacos y suplementos del estudio Teriparatida (TPTD) o PTH 1-34 que se obtendrán de fuentes comerciales y se administrarán a razón de 20 mcg diarios mediante inyección SC. Cinacalcet o sensipar, un calcimimético oral, se administrará a la dosis de 30 mg diarios por vía oral.

El control de PBO será una tableta de "placebo" comprada que se envasará exactamente de la misma manera que el cinacalcet. Se administrarán suplementos en forma de tabletas de citrato de Ca (tabletas de 200 o 500 mg) en ambos brazos de tratamiento a los sujetos junto con vitamina D3 (1,000 Unidades Internacionales) por vía oral diariamente. Los suplementos de Ca se ajustarán junto con una evaluación de la ingesta dietética de Ca para alcanzar un total de ~1000 mg de Ca elemental por día.

D. Mediciones del estudio Se realizarán varios tipos de mediciones en el transcurso del ensayo.

1. La BMD se medirá en el LS, la cadera y el radio mediante DXA en el UCSF CTSI CRC. La puntuación del hueso trabecular (TBS, por sus siglas en inglés) también se determinará a partir de los datos recopilados durante la evaluación DXA de la columna lumbar utilizando aplicaciones de software disponibles comercialmente disponibles en el centro de investigadores.
2. Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (BTM) y los metabolitos de la vitamina D se medirán durante las visitas del estudio, incluidos los siguientes: P1NP sérico, telopéptido C sérico (CTX), fosfatasa alcalina específica ósea (BSAP), osteoprotegerina (OPG), RANK-L , y 1,25 (OH) 2 vitamina D.
3. La ingesta dietética de Ca se evaluará mediante el Cuestionario de frecuencia de alimentos en bloque.
4. Habrá pruebas de PD durante el estudio. Esto incluirá la evaluación de cambios agudos en los niveles séricos de Ca, albúmina, fosfato y PTH durante la administración aguda de los fármacos del estudio durante una prueba de DP de 8 horas en la clínica en la visita de aleatorización del estudio; determinar cambios crónicos en los niveles séricos de calcio y PTH durante todo el estudio con la administración de las combinaciones de fármacos del estudio (11 meses del ensayo); estudiar los cambios crónicos en el calcio urinario en las visitas de estudio durante el ensayo completo.

5. En los estudios exploratorios, las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se recolectarán mediante muestras de sangre de los participantes y esas muestras se fraccionarán para las células del linaje OB y ​​OC para determinar si las dos intervenciones de tratamiento alteran los niveles y las propiedades (marcadores de expresión génica) de los poblaciones circulantes de estas células.

   E. Duración del estudio y visitas de estudio Los sujetos estarán en estudio durante aproximadamente 12 a 13 meses. La evaluación se llevará a cabo en 2 visitas separadas. A esto le seguirá un período de prueba de 4 semanas para los sujetos elegibles. El período de intervención será de 11 meses (48 semanas) de duración.

   El cribado se realizará a través de una llamada telefónica para iniciar el contacto, describir el estudio y concertar una visita para obtener el consentimiento informado y realizar la DXA de cribado. Hay dos visitas de detección, la primera implicará obtener la exploración DXA y la segunda incluirá pruebas de laboratorio, un historial médico completo y un examen físico que se realizará. Seguirá el período inicial durante el cual el participante toma solo suplementos de calcio y vitamina D durante 4 semanas.

   La visita de aleatorización incluirá pruebas de laboratorio y, en 12/24 sujetos de cada brazo, un estudio de DP de 8 horas. Los sujetos serán asignados al azar a uno de los brazos de tratamiento del estudio y se les enseñará a tomar las inyecciones diarias y las tabletas del medicamento del estudio (cinacalcet vs PBO). En la semana 1, se realizarán pruebas de laboratorio y una visita telefónica a los sujetos. Posteriormente, en las semanas 4, 8, 12, 20, 24, 36 y 48 se realizarán análisis de laboratorio de sangre y orina, evaluación de eventos adversos y seguimiento clínico. En la visita final (semana 48, aproximadamente 11 meses), se realizará una DXA de seguimiento.

   F.Cronología de los principales procedimientos e intervenciones del estudio (Mo=mes)

   Visita de selección 1

   -Consentimiento informado, DXA/TBS

   Visita de selección 2

   -Historia, examen físico, signos vitales, laboratorios de tamizaje (sangre, orina), cuestionario de frecuencia de alimentos, EA, medicamentos concomitantes, enseñanza de pluma, suplementos dispensados

   Visita de aleatorización: estudio de PD, signos vitales, análisis de laboratorio (sangre, orina), EA, medicamentos concomitantes, aprendizaje con pluma, administración de suplementos y medicamentos del estudio, recolección de sangre adicional y PBMC, verificación de la ingesta de Ca/vitamina D

   Visita de la semana 1

   -Exámenes de laboratorio, EA, medicamentos concomitantes, control de ingesta de Ca/vitamina D

   Visita de la semana 4 (1 mes): signos vitales, análisis de laboratorio (sangre, orina), AE, medicamentos concomitantes, enseñanza de la pluma, suplementos y medicamentos del estudio administrados, sangre extra y PBMC recolectados, verificación de la ingesta de Ca/vitamina D

   Semana 8 (2 meses) Visita

   -Signos vitales, análisis de laboratorio (sangre, orina), AE, medicamentos concomitantes, enseñanza de pluma, suplementos y medicamentos de estudio dispensados, sangre adicional y PBMC recolectadas, control de ingesta de Ca/vitamina D

   Visita de la semana 12 (3 meses)

   -Signos vitales, análisis de laboratorio (sangre, orina), AE, medicamentos concomitantes, enseñanza de pluma, suplementos y medicamentos de estudio dispensados, sangre adicional y PBMC recolectadas, control de ingesta de Ca/vitamina D

   Visita de la semana 20 (5 meses): signos vitales, laboratorios (sangre), AE, medicamentos concomitantes, enseñanza de la pluma, administración de suplementos y medicamentos del estudio, recolección de sangre adicional, verificación de la ingesta de Ca/vitamina D

   Visita de la semana 24 (6 meses)

   -Signos vitales, análisis de laboratorio (sangre, orina), AE, medicamentos concomitantes, enseñanza de pluma, suplementos y medicamentos de estudio dispensados, sangre adicional y PBMC recolectadas, control de ingesta de Ca/vitamina D

   Visita de la semana 36 (9 meses)

   -Signos vitales, análisis de laboratorio (sangre, orina), AE, medicamentos concomitantes, enseñanza de pluma, suplementos y medicamentos de estudio dispensados, sangre adicional y PBMC recolectadas, control de ingesta de Ca/vitamina D

   Visita de la semana 48 (11 meses)

   -DXA, TBS, historial, examen físico, signos vitales, laboratorios (sangre, orina), AE, medicamentos concomitantes, extra sangre y PBMC recolectados, control de ingesta de Ca/vitamina D

5. Análisis del estudio

Plan de Análisis Estadístico

Las estadísticas incluirán enfoques tanto descriptivos como analíticos. Se utilizará el enfoque por intención de tratar (ITT), con todos los hombres asignados al azar incluidos en el análisis. Se recopilarán datos completos de seguimiento de cada sujeto aleatorizado, independientemente de la adherencia. Se harán 2o análisis por protocolo, limitándose a los que permanecieron con medicación y los que tengan datos completos. Todas las pruebas estadísticas se realizarán al nivel nominal de 0,05 sin ajustes para comparaciones múltiples.

Análisis del punto final primario

Determinar los efectos de 11 meses de tratamiento con TPTD+cinacalcet en comparación con TPTD+PBO en la DMO de la CL (variable principal) Probar la hipótesis 1o para el efecto de los 2 brazos de tratamiento en el % de cambio en la DMO de la CL se utilizará una prueba t con un nivel de significación bilateral de 0,05. El alcance de los datos faltantes se informará en todos los análisis estadísticos. Se espera que las tasas generales de datos faltantes sean bajas, ya que los investigadores harán todo lo posible para obtener la DMO a los 11 meses para todos los hombres, independientemente del uso de medicamentos. 1o los análisis serán sin ajustar. Utilizando métodos estadísticos estándar y medias y SD de estudios TPTD publicados, el tamaño del efecto (diferencia real en medias entre grupos de tratamiento) que se puede detectar en base a una comparación de prueba t entre grupos de tratamiento del cambio en la DMO de LS con un tamaño de muestra fijo de 24/grupo se calculó. Incluso si el 20 % de los sujetos se perdieron durante el seguimiento y no contribuyeron con los datos de DMO de LS de 11 meses, con un tamaño de muestra de 40, el estudio tiene la potencia para detectar una diferencia entre grupos tan pequeña como 4,0 %. Una diferencia entre los regímenes de tratamiento de ~4 % (p. ej., un aumento medio de la BMD de LS en TPTD+PBO del 5 % frente al aumento del 9 % en el grupo de combinación) sería un tamaño del efecto para la BMD en el rango que sería clínicamente prometedor y respaldaría la búsqueda de más estudios de esta terapia combinada para la osteoporosis.

Análisis de Puntos Finales Secundarios

Determinar los efectos de 11 meses de tratamiento con TPTD+cinacalcet frente a TPTD+PBO sobre la DMO de FN y los niveles del marcador de formación ósea P1NP (variable secundaria).

Se tomará un enfoque similar para FN BMD y para el logaritmo del cambio P1NP como se tomará para el punto final primario anterior. De manera exploratoria, los cambios en TBS desde el inicio hasta el final del estudio se analizarán como la DMO. Todas las hipótesis se probarán en el nivel de significancia nominal de 0,05 de 2 caras, sin ajuste formal para comparaciones múltiples. En el análisis de los resultados de 2o y en otros análisis de 2o, se reconoce que esto podría aumentar las tasas de error de tipo 1, debido a las pruebas múltiples. Para aliviar esa preocupación, se distinguirán claramente los puntos finales 1o y 2o, así como los análisis exploratorios. Se buscará la consistencia entre múltiples criterios de valoración y se ejercerá cautela al interpretar hallazgos marginalmente significativos, particularmente resultados inesperados no motivados por hipótesis a priori. El alcance de los datos faltantes se informará en todos los análisis estadísticos. Se espera que las tasas generales de datos faltantes sean bajas, ya que se hará todo lo posible para obtener la DMO a los 11 meses y la P1NP a los 3 meses para todos los hombres, independientemente del uso de medicamentos. 1o los análisis serán sin ajustar.

Este estudio tiene un poder del 80 % (con un alfa = 0,05) para detectar una diferencia entre grupos en el cambio de la DMO de FN tan pequeña como el 3,5 %. Dado que los efectos de la TPTD sobre la DMO de la FN en estudios a corto plazo son pequeños, se reconoce que +3,5 % puede ser una diferencia ambiciosa entre los tratamientos para la DMO de la cadera. Sin embargo, las estimaciones puntuales pueden dar una indicación de si la combinación tiene efectos superiores sobre la DMO en la cadera y ayudar a los investigadores a planificar estudios futuros de esta combinación.

La distribución del cambio de P1NP no es gaussiana en múltiples estudios, lo que requiere una transformación logarítmica (proporción logarítmica) y una transformación inversa para la presentación. Con los datos del ensayo PaTH (Parathyroid Hormone and Alendronate for Osteoporosis) del cambio de 3 meses en P1NP, el cambio medio transformado hacia atrás (IC del 95 %) fue +148 % (117 %, 183 %). Con base en la DE de la relación logarítmica en PaTH, un tamaño de muestra de 40 (20/grupo, suponiendo que el 20 % no completaron) proporcionará un poder del 80 % con alfa = 0,05 para detectar una diferencia de +137 % (p. ej., un aumento del 148% al 285%) entre las respuestas P1NP de hombres tratados con TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO.