Nouvelle thérapie combinée pour l'ostéoporose chez les hommes (Osteo-Men)

NOUVELLE THÉRAPIE COMBINÉE POUR L'OSTÉOPOROSE CHEZ L'HOMME

1. Contexte de l'étude

   Quel est le risque de fractures ostéoporotiques chez les hommes et pourquoi les hommes perdent-ils de la masse osseuse ? L'ostéoporose est une maladie négligée chez les hommes. Pourtant, les hommes subissent environ 30 % des 1,5 million de fractures qui surviennent chaque année aux États-Unis. Les fractures coûtent cher. Les coûts estimés sont d'au moins 20 milliards de dollars par an. Ce chiffre augmentera sans doute considérablement avec le vieillissement de la population. De plus, ces coûts ne tiennent pas compte du fardeau personnel et sociétal des fractures, en particulier des fractures de la hanche. Un homme sur 6 subira une fracture de la hanche lorsqu'il atteindra l'âge de 90 ans. Un homme qui se fracture la hanche à tout âge a une plus grande incapacité suite à cette fracture et est beaucoup moins susceptible de retrouver sa capacité à marcher et à vivre de façon autonome par la suite. Les hommes courent également un plus grand risque de mourir des complications des fractures de la hanche. Dans l'ensemble, la mortalité à un an des patients qui subissent une fracture de la hanche est d'environ 20 %. Cependant, la mortalité chez les hommes souffrant de fractures de la hanche est incroyablement élevée à environ 37,5 % la première année.

   La physiopathologie de la perte osseuse chez les hommes vieillissants diffère de manière importante de l'ostéoporose post-ménopausique. La perte osseuse liée à l'âge chez les hommes commence dans la 6ème décennie avec des anomalies nutritionnelles et hormonales jouant un rôle important. Les facteurs contributifs comprennent une diminution de l'absorption intestinale de Ca, une carence ou une insuffisance en vitamine D et une hyperparathyroïdie secondaire (2o) (HPT). Les niveaux de testostérone diminuent avec l'âge chez les hommes, et comme ils le font, les niveaux d'estradiol chutent également. Des preuves considérables soutiennent un rôle important de l'estradiol dans le maintien de la masse osseuse chez les hommes ainsi que les femmes. Les hommes perdent de la masse osseuse trabéculaire et corticale avec l'âge. L'os trabéculaire s'amincit chez les hommes, plutôt que de se perforer, comme c'est le cas chez les femmes, et le remodelage excessif de l'os cortical est une force dominante chez les hommes plus âgés. Chez l'homme, l'apposition de l'os périosté ne suit pas le rythme de la résorption endo-osseuse et les os s'affaiblissent. Avec un traumatisme minime, des fractures de fragilité peuvent en résulter. Ainsi, la réduction de la formation osseuse est un mécanisme clé sous-jacent à la perte osseuse chez les hommes, plus que les taux élevés de résorption osseuse observés dans le déficit en œstrogène post-ménopausique. Pour ces raisons, les régimes anabolisants qui améliorent la formation osseuse peuvent obtenir de meilleurs résultats cliniques chez les hommes par rapport aux agents anti-résorptifs couramment utilisés. Cet essai testera une nouvelle combinaison thérapeutique anabolisante chez les hommes.

   Quelle est l'efficacité des traitements actuels de l'ostéoporose chez les hommes ? Plusieurs agents ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter l'ostéoporose chez les hommes : les bisphosphonates ; le dénosumab ; et tériparatide (TPTD) ou hormone parathyroïdienne (PTH) (1-34). Dans les essais portant sur des hommes, il a été démontré que ces agents augmentaient la densité minérale osseuse (DMO) par absorptiométrie biénergétique à rayons X (DXA) au niveau de sites squelettiques clés, quantitativement similaires à leurs effets chez les femmes ménopausées. Dans seulement quelques études de puissance appropriée, il y avait une réduction des fractures vertébrales incidentes chez les hommes à haut risque et/ou ceux sous thérapie de privation d'androgènes.

   Les injections intermittentes de TPTD sont attrayantes comme traitement de l'ostéoporose chez les hommes parce que l'agent a de puissantes actions anabolisantes. La TPTD augmente la formation osseuse, reflétée par des marqueurs biochimiques améliorés de l'activité des ostéoblastes (OB), tels que le propeptide N-terminal du collagène de type 1 (P1NP) et la phosphatase alcaline spécifique des os (BSAP) dans le sang, et par quantification histomorphométrique directe de la formation osseuse , et les taux d'apposition des minéraux. La TPTD améliore également la microarchitecture de l'os par micro-CT (épaisseur trabéculaire et connectivité) et augmente la maturation ou le nombre de précurseurs ostéogéniques circulants et de cellules souches dans le sang chez les femmes ménopausées. La TPTD in vitro stimule la prolifération des cellules souches mésenchymateuses et leur engagement dans la lignée OB en tant qu'ostéoprogéniteurs. La PTH (1-34) augmente également la différenciation des OB précoces et la production de matrice, bloque l'apoptose des OB et des ostéocytes et réduit la production de sclérostine, un inhibiteur de Wnt, par les ostéocytes. Les actions anabolisantes du traitement à la PTH dans un laps de temps défini (18 à 24 mois chez l'homme) - appelée "fenêtre anabolique" - améliorent la solidité osseuse et réduisent finalement les fractures vertébrales et non vertébrales. Au fil du temps, cependant, la PTH stimule la production de l'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa B (RANK-L) par les premières cellules de la lignée OB, et le RANK-L améliore la production d'ostéoclastes (OC). Cela augmente la résorption osseuse, ce qui limite les gains supplémentaires de DMO avec la PTH. Le défi dans la conception de schémas thérapeutiques optimaux avec la PTH est de maximiser son activité anabolique, tout en maîtrisant ses effets cataboliques sur les os.

   Les essais cliniques avec la TPTD [PTH humaine recombinante (1-34)] ou la PTH humaine synthétique (1-34) chez les hommes sont limités à quelques études avec un petit nombre d'hommes. Orwoll et ses collègues ont randomisé 437 hommes en 3 groupes : placebo (PBO) contre 20 (la dose approuvée par la FDA par la suite) ou 40 ug de TPTD par jour. Cependant, ils n'ont suivi qu'une moyenne de 11 mois de traitement. Kurland et ses collègues ont randomisé 23 hommes pour recevoir de la PTH synthétique (1-34) (400 UI ou ~25 ug/jour ; N=10) ou du PBO (N=13) pendant 18 mois. Finkelstein et ses collègues, dans le cadre d'une étude combinée, ont randomisé 27 hommes pour recevoir de la PTH synthétique (1-34) pendant 24 mois (37 ug/jour). Ainsi, cette étude a utilisé deux fois la dose approuvée de PTH (1-34). Walker et ses collègues ont randomisé des hommes pour recevoir du risédronate (35 mg/semaine) (N = 10), du TPTD (20 ug/jour) (N = 9) ou la combinaison (N = 10) pendant 18 mois. Dans ces études, la DMO a augmenté d'environ 6 à 14 % au niveau du rachis lombaire et d'environ 2 à 4 % au niveau du col du fémur avec un traitement de 11 à 18 mois [avec 20 ou 25 ug de PTH (1-34)/jour]. Des doses plus élevées de PTH (1-34) (37 ou 40 ug/jour) ont produit des réponses encore plus importantes aux deux sites (2 à 3 fois plus). Cela indique qu'il est possible d'obtenir des effets anabolisants plus forts chez les hommes dans ces courts délais. Cependant, ces doses sont moins bien tolérées et les investigateurs n'envisagent pas de les utiliser. Au lieu de cela, l'essai proposé utilisera la dose approuvée par la FDA de TPTD (20 ug/j) par injection sous-cutanée quotidienne.

   Les études de combinaison de PTH (1-34) avec l'alendronate ou de TPTD avec le risédronate n'ont pas montré de manière convaincante des effets synergiques sur la DMO chez les hommes. Un essai combinant TPTD et dénosumab a montré des effets additifs de la combinaison, mais il a été réalisé chez des femmes. Plusieurs questions importantes sur le traitement TPTD chez les hommes n'ont jamais été abordées. Parmi eux, la TPTD peut-elle être avantageusement associée à un autre médicament « ostéo-actif » ayant un mécanisme d'action similaire ou différent ? Les chercheurs dans le domaine savent seulement que l'ajout de PTH (1-34) à l'alendronate chez les hommes ne produit pas d'effets additifs. Cet essai testera l'hypothèse selon laquelle l'activation simultanée de CaSR (par calcimimétique) synergise avec l'activation de PTH-R (par TPTD) pour produire des effets anabolisants plus importants chez les hommes, reflétés par des modifications de la DMO et des marqueurs du remodelage osseux (BTM), par rapport à TPTD seul. Il s'agit d'une nouvelle thérapie combinée bien étayée par des études précliniques.

2. Prémisse scientifique de l'intervention prévue Il s'agit d'une première dans l'étude humaine d'une thérapie combinée pour l'ostéoporose. Les deux médicaments qui seront utilisés dans l'essai sont approuvés par la FDA depuis de nombreuses années et ont été utilisés en clinique chez des centaines de milliers de patients dans le monde : le TPTD pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes et les hommes, et le cinacalcet pour le traitement. de diverses formes de HPT chez les femmes et les hommes. Les deux agents à utiliser dans l'essai n'ont pas encore été testés dans le format combiné qui sera fait dans cette étude.

   Les données précliniques de souris jeunes (12 semaines) et âgées (12 mois) mâles et femelles sont résumées ci-dessous.

   Études précliniques : la PTH(1-34) et le calcimimétique combinés produisent des effets anabolisants marqués sur les os chez la souris Les récepteurs extracellulaires de détection du Ca (CaSR) et les récepteurs de la PTH (PTH-R) jouent un rôle central dans le contrôle du remodelage osseux. Chez les souris knock-out conditionnelles (ou spécifiques aux tissus), il a été démontré que les CaSR jouent un rôle clé dans le développement du squelette et dans la fonction de l'OB et des ostéocytes par plusieurs groupes. De tels travaux soutiennent l'idée qu'un [Ca] extracellulaire élevé ([Ca] e), agissant par l'intermédiaire des CaSR, est une "voie anabolique" dans l'os, semblable à la stimulation intermittente de la PTH (1-34) de la signalisation PTH-R dans l'os. Plusieurs groupes ont découvert que l'activation directe du CaSR dans les cellules de la lignée OC réduisait leur survie, leur expression génique et leur fonction de résorption. Cela suggère que la fonction OB améliorée et la fonction OC supprimée pourraient être accomplies par l'activation des CaSR dans différentes populations de cellules osseuses.

   Sur la base de ces travaux chez la souris et du rôle connu des peptides PTH en tant qu'agents anabolisants osseux chez l'homme, des études ont été menées chez la souris pour tester l'hypothèse selon laquelle l'activation simultanée des PTH-R et des CaSR a des effets synergiques sur la masse osseuse. Des souris mâles adultes ayant reçu des injections sous-cutanées (SC) intermittentes de PTH(1-34) (40-80 ug/kg) et du calcimimétique NPS-R568 (20 umole/kg) pendant 4 à 6 semaines ont montré des effets anabolisants synergiques spectaculaires sur la masse osseuse et la force. Les injections de PTH (1-34) seules ont augmenté de manière significative la masse osseuse trabéculaire (Tb) [volume osseux Tb/volume tissulaire (BV/TV)] par micro-CT dans le fémur distal ainsi que l'épaisseur Tb (TbTh) (p<0,05) . Les co-injections de PTH (1-34) et de NPS-R568 ont produit des effets significativement plus importants sur Tb BV/TV et TbTh (d'environ 21 % ; p <0,01), tandis que les injections de NPS-R568 seules n'ont eu aucun effet. Ce sont des effets importants sur la masse osseuse, tels que déterminés par des méthodes très sensibles - micro CT et histomorphométrie osseuse. Ce dernier est l'étalon-or pour tester les effets d'une intervention sur les processus métaboliques osseux dynamiques. Cette thérapie combinée a également produit des changements microarchitecturaux osseux (plus de trabécules en forme de plaque), compatibles avec un os mécaniquement plus résistant.

   L'os cortical (Ct) est généralement moins affecté par le traitement à la PTH (1-34). Cependant, dans ces expériences, lorsque l'os Ct à la jonction tibiofibulaire (TFJ) a été évalué par micro-CT, il était clair que des injections combinées de PTH (1-34) et de NPS-R568 produisaient des augmentations spectaculaires de CtTV, CtBV et CtTh de 8-10 % (p<0,05). Ainsi, ce travail a démontré une "synergie anabolique" claire de l'activation concomitante de PTH-R et de CaSR sur les os Tb et Ct chez des souris mâles adultes - résultats potentiellement cliniquement significatifs et très pertinents pour l'essai proposé. Des augmentations similaires et dose-dépendantes ont été observées dans l'os Tb des vertèbres L5 [en BV/TV, TbTh et nombre de Tb (N) ; p<0,05 ou p<0,01] et dans leur os Ct au TFJ (CtTV, CtBV et CtTh ; p<0,05) chez des souris femelles âgées.

   L'histomorphométrie dynamique sur des échantillons de biopsie osseuse chez les souris a confirmé ces résultats. Des injections quotidiennes pendant 6 semaines de TPTD seul ont induit une formation osseuse substantielle par marquage à la tétracycline fluorescente à partir de coupes osseuses Ct. La formation osseuse a été considérablement augmentée par la co-administration de NPS R568 calcimimétique. Les analyses quantitatives des paramètres osseux Tb et Ct (N = 12 souris/groupe) ont soutenu les données micro-CT, indiquant des augmentations robustes de la masse osseuse avec cette combinaison. Par des tests mécaniques des fémurs de souris, la résistance des os a été testée et les os se sont révélés plus solides (plus d'énergie à l'échec) chez les souris mâles traitées avec la combinaison PTH/NPS-R568 vs PTH (1-34) + véhicule.

3. Justification de l'étude L'ostéoporose et l'incapacité liée aux fractures sont des problèmes de santé importants chez les hommes âgés. Les fractures augmentent la mortalité. Les hommes qui se fracturent la hanche ont deux fois plus de mortalité que les femmes qui subissent ces mêmes fractures de la hanche. Plusieurs médicaments sont approuvés pour traiter l'ostéoporose chez les hommes [bisphosphonates, dénosumab et tériparatide (TPTD) ou PTH(1-34)], mais il y a eu peu d'idées sur la façon de les utiliser le plus efficacement. La TPTD présente un grand attrait pour le traitement de l'ostéoporose chez les hommes car elle améliore considérablement la masse osseuse, reconstruit la microarchitecture, améliore la solidité des os et réduit les fractures. On sait peu de choses sur les meilleures façons d'employer la TPTD dans le traitement de l'ostéoporose masculine. Doit-il être utilisé uniquement en monothérapie ou une utilisation concomitante ou séquentielle avec d'autres agents conduit-elle au plus grand bénéfice ? L'essai clinique proposé est un effort pour tester une nouvelle thérapie combinée pour l'ostéoporose chez les hommes basée sur des découvertes précliniques intéressantes chez la souris. On sait que TPTD atteint ses effets anabolisants en stimulant les PTH-R dans les cellules de la lignée OB. Les calcimimétiques imitent les effets de fortes concentrations de calcium extracellulaire ([Ca]e) en activant les CaSR exprimés dans de nombreux types de cellules, y compris les OB et les OC dans les os.

   A. Objectifs spécifiques et hypothèses testées Pour répondre à l'hypothèse selon laquelle l'activation simultanée de CaSR et de PTH-R produit des effets anabolisants synergiques sur les os, un essai en double aveugle contrôlé par PBO chez 48 hommes avec une faible DMO testant un nouveau schéma thérapeutique combiné sera réalisé. Les vétérans masculins plus âgés avec une faible DMO par DXA seront randomisés dans 2 bras de traitement : TPTD + cinacalcet vs TPTD + PBO. Les paramètres d'efficacité seront les modifications de la DMO par la DXA et le marqueur du remodelage osseux (BTM) P1NP (objectif 1). Les effets pharmacodynamiques (PD) du régime combiné par rapport à la monothérapie seront profilés (Ca sérique, PTH) et l'innocuité confirmée (Objectif 2). Un sous-ensemble de 24 patients (12/bras de traitement) subira des évaluations détaillées de la MP aiguë (8 heures) et un suivi clinique à l'UCSF CRC (Clinical Research Center). L'innocuité sera évaluée chez tous les sujets de l'essai avec une surveillance du Ca sérique et du Ca urinaire sur 24 heures et avec des événements indésirables (EI) et des évaluations cliniques. Bien que les deux médicaments utilisés dans cet essai soient approuvés par la FDA (TPTD, 20 ug/jour pour l'ostéoporose ; cinacalcet, 30 mg/jour pour l'HPT), une demande d'IND (Investigational New Drug) est en place pour administrer cette combinaison de médicaments.

   B. Objectifs et hypothèses de l'étude OBJECTIF 1 : Déterminer les effets du traitement par TPTD+cinacalcet par rapport à TPTD+PBO sur la DMO et le métabolisme osseux chez les hommes ayant une faible masse osseuse en évaluant les réponses de la DMO du rachis lombaire (LS) (critère principal) et col fémoral (FN) DMO et niveaux de P1NP.

   Il y a 2 hypothèses testées dans cet objectif. L'hypothèse 1a propose que les réponses DMO à l'association TPTD+cinacalcet soient supérieures à celles induites par TPTD+PBO. LS BMD répond généralement rapidement et de manière robuste à la TPTD et constitue le critère d'évaluation 1o de l'essai. Les modifications de la DMO FN, un site souvent plus lent à réagir et avec une amplitude plus faible, sont un paramètre 2o. Les mesures DXA seront effectuées et analysées comme décrit ci-dessous. Les sujets seront traités pendant 11 mois (48 semaines). Tous les sujets recevront des suppléments de Ca et de vitamine D3 tout au long de l'essai. L'hypothèse 1b propose que le marqueur de formation osseuse P1NP augmente davantage avec l'association TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. P1NP est le meilleur biomarqueur validé de l'action TPTD et répond rapidement et de manière robuste à la thérapie anabolisante, le changement de P1NP à 3 mois (12 semaines) après le début du traitement est un 2o critère clé pour l'étude.

   OBJECTIF 2 : Déterminer les réponses pharmacodynamiques (PD) pour étudier l'administration de médicaments chez les hommes ayant une faible masse osseuse en évaluant les modifications aiguës et chroniques du sérum [Ca] et de la PTH plasmatique intacte après l'administration du médicament et les modifications de l'excrétion urinaire de Ca.

   Il y a 2 hypothèses testées dans les études de PD dans cet objectif, qui se concentre sur l'établissement de réponses physiologiques et la confirmation de la sécurité avec cette thérapie combinée. L'hypothèse 2a propose que la [Ca] sérique ne tombe pas à > 5 % en dessous des limites inférieures de la plage normale en réponse à l'administration des médicaments à l'étude. Après la randomisation, les sujets initieront le dosage avec les 2 médicaments à l'étude. Tout d'abord, un échantillonnage de base (médicament préalable à l'étude) sera effectué, puis les sujets subiront un prélèvement sanguin pour le sérum [Ca], l'albumine et la PTH à ​​des moments précis dans les 8 heures suivant l'administration des médicaments à l'étude. Comme il ressort clairement de la littérature sur les actions de la PTH in vivo, la TPTD a tendance à augmenter la [Ca] sérique, tandis que le cinacalcet devrait abaisser la PTH intacte et donc la [Ca] sérique, généralement de manière transitoire. Il est prévu que les effets de ces 2 médicaments, connus pour agir sur des durées similaires chez l'homme, auront tendance à se compenser, de sorte que le sérum [Ca] reste stable et dans la plage normale chez les sujets prenant la combinaison (TPTD +cinacalcet). En général, la majorité des patients prenant du TPTD et la majorité de ceux recevant du cinacalcet devraient ressentir une compensation des effets du médicament bien avant que 24 heures ne se soient écoulées après l'administration. Sur la base de ces cinétiques, on ne s'attend pas à ce que le traitement combiné produise des changements majeurs à l'état d'équilibre dans le [Ca] sérique. À tout le moins, on s'attend à ce que toute diminution de la [Ca] sérique soit modeste (et transitoire) et que les taux à l'état d'équilibre ne chutent pas > 5 % en dessous de la limite inférieure de la plage normale. Cela sera soigneusement évalué, à la fois de manière aiguë dans l'étude PD [chez 24 sujets (12/groupe de traitement)] et de manière chronique en examinant le sérum [Ca] pré-dose pendant toute l'étude (chez tous les sujets). La PTH intacte sera surveillée en tant que critère d'évaluation exploratoire, car les taux sériques de PTH peuvent chuter avec un traitement chronique au cinacalcet. La détermination des changements dans la sécrétion endogène de PTH peut être importante pour bien comprendre la PD d'un traitement concomitant par TPTD + cinacalcet.

   L'hypothèse 2b propose que l'excrétion urinaire de Ca ne dépasse pas 350 mg/24 heures chez les sujets recevant les médicaments à l'étude. Ce paramètre sera soigneusement étudié tout au long de l'essai pour ces raisons. Premièrement, la TPTD peut augmenter le Ca urinaire en raison de l'augmentation de l'absorption intestinale de Ca [due à l'augmentation de la 1,25(OH)2 vitamine D] et de la mobilisation accrue du Ca à partir des os (action directe de la PTH). Les deux effets augmentent la charge filtrée de Ca, ce qui peut augmenter le Ca urinaire. Deuxièmement, les calcimimétiques, en stimulant les CaSR rénaux, peuvent également augmenter les taux urinaires de Ca. L'hypothèse 2b est fondée sur l'observation que les hommes traités par TPTD seul n'ont pas excrété > 350 mg de Ca/24 heures selon les données d'essais cliniques antérieurs. De plus, des études antérieures chez des patients atteints de 1o HPT n'ont pas montré d'hypercalciurie significative due au cinacalcet. Cependant, les données sur le Ca urinaire chez les sujets normaux prenant des calcimimétiques sont rares. Si l'hypercalciurie chronique résulte de la thérapie combinée, il existe un potentiel de conséquences (calculs rénaux, éventuellement insuffisance rénale) qu'il sera essentiel de connaître. Ainsi, les évaluations du Ca urinaire tout au long de l'étude sont des paramètres de sécurité critiques.

   C. Objectifs primaires et secondaires Comme objectif principal, l'étude examinera les effets sur la DMO LS par DXA du traitement avec la combinaison de TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + cinacalcet calcimimétique oral chez les hommes ayant une faible masse osseuse ou une ostéoporose .

   L'étude a deux objectifs secondaires : (1) évaluer les effets de l'association TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + cinacalcet calcimimétique oral sur la DMO FN par DXA chez les hommes présentant une faible masse osseuse ou une ostéoporose ; et (2) évaluer les effets de l'association TPTD (PTH 1-34) + PBO vs TPTD + cinacalcet calcimimétique oral sur le marqueur sérique de la formation osseuse P1NP chez les hommes présentant une faible masse osseuse ou une ostéoporose.

   Une évaluation de l'innocuité comprendra la détermination (a) des modifications aiguës et chroniques des concentrations de Ca sérique ([Ca]) et de PTH intacte plasmatique après l'administration des médicaments à l'étude dans les deux bras de traitement dans une étude de PD de 8 heures ; et (b) des changements dans l'excrétion urinaire de Ca sur 24 heures (sur un essai complet de 11 mois) avec les deux schémas thérapeutiques.

4. Conception et protocole de l'étude

A.Sujets Il y aura 48 hommes randomisés dans l'un des deux bras de traitement : TPTD + comprimé de PBO (N = 24) ou TPTD + comprimé de cinacalcet (N = 24). Les hommes de tous les groupes ethniques et raciaux seront encouragés à participer. L'analyse DXA effectuée lors de la sélection sera utilisée pour déterminer si un homme répond ou non aux critères de DMO pour l'inscription à l'étude.

B. Critères d'inclusion et d'exclusion pour les sujets - décrits ailleurs dans la candidature

C. Médicaments à l'étude et suppléments Tériparatide (TPTD) ou PTH 1-34 qui seront obtenus auprès de sources commerciales et administrés à raison de 20 mcg par jour, par injection SC. Cinacalcet ou sensipar, un calcimimétique oral, sera administré à la dose de 30 mg par jour par voie orale.

Le contrôle PBO sera un comprimé "placebo" acheté qui sera emballé exactement de la même manière que le cinacalcet. Des suppléments sous forme de comprimés de citrate de Ca (comprimés de 200 ou 500 mg) seront administrés dans les deux bras de traitement aux sujets avec de la vitamine D3 (1 000 unités internationales) par voie orale quotidiennement. Les suppléments de Ca seront ajustés avec une évaluation de l'apport alimentaire en Ca pour atteindre un total d'environ 1 000 mg de Ca élémentaire par jour.

D. Mesures de l'étude Plusieurs types de mesures seront effectuées au cours de l'essai.

1. La BMD sera mesurée au LS, à la hanche et au radius par DXA au UCSF CTSI CRC. Le score osseux trabéculaire (TBS) sera également déterminé à partir des données recueillies lors de l'évaluation DXA de la colonne lombaire à l'aide d'applications logicielles disponibles dans le commerce disponibles au centre des enquêteurs.
2. Les marqueurs biochimiques du remodelage osseux (BTM) et les métabolites de la vitamine D seront mesurés au cours des visites d'étude, notamment les suivants : P1NP sérique, télopeptide C sérique (CTX), phosphatase alcaline spécifique des os (BSAP), ostéoprotégérine (OPG), RANK-L , et 1,25 (OH)2 vitamine D.
3. L'apport alimentaire en Ca sera évalué par le Block Food Frequency Questionnaire.
4. Il y aura des tests de PD au cours de l'étude. Cela comprendra l'évaluation des modifications aiguës des taux sériques de Ca, d'albumine, de phosphate et de PTH lors de l'administration aiguë des médicaments à l'étude au cours d'un test de PD de 8 heures en clinique lors de la visite de randomisation de l'étude ; déterminer les changements chroniques des taux sériques de calcium et de PTH pendant toute l'étude avec l'administration des combinaisons de médicaments à l'étude (11 mois de l'essai) ; étudier les changements chroniques du calcium urinaire lors des visites d'étude pendant toute la durée de l'essai.

5. Dans des études exploratoires, les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront collectées par prélèvement sanguin des participants et ces échantillons seront fractionnés pour les cellules de la lignée OB et OC afin de déterminer si les deux interventions de traitement modifient les niveaux et les propriétés (marqueurs d'expression génique) de la populations circulantes de ces cellules.

   E. Durée de l'étude et visites d'étude Les sujets seront à l'étude pendant environ 12 à 13 mois. Le dépistage sera effectué lors de 2 visites distinctes. Cela sera suivi d'une période de rodage de 4 semaines pour les sujets éligibles. La période d'intervention sera d'une durée de 11 mois (48 semaines).

   Le dépistage sera effectué par un appel téléphonique pour initier le contact, décrire l'étude et organiser une visite pour obtenir un consentement éclairé et effectuer l'analyse DXA de dépistage. Il y a deux visites de dépistage, la première impliquera l'obtention du scan DXA, et la seconde impliquera des tests de laboratoire, des antécédents médicaux complets et un examen physique à effectuer. La période de rodage pendant laquelle le participant ne prend que des suppléments de calcium et de vitamine D pendant 4 semaines suivra.

   La visite de randomisation impliquera des tests de laboratoire et chez 12/24 sujets dans chaque bras, une étude de PD de 8 heures. Les sujets seront randomisés dans l'un des bras de traitement de l'étude et apprendront à prendre les injections quotidiennes et les comprimés de médicament à l'étude (cinacalcet vs PBO). À la semaine 1, les sujets subiront des tests de laboratoire et une visite téléphonique. Par la suite, aux semaines 4, 8, 12, 20, 24, 36 et 48, des tests de laboratoire sur le sang et l'urine, une évaluation des événements indésirables et un suivi clinique seront effectués. Lors de la dernière visite (semaine 48, environ 11 mois), une analyse DXA de suivi sera effectuée.

   F. Chronologie des principales procédures et interventions de l'étude (Mo=mois)

   Visite de dépistage 1

   -Consentement éclairé, DXA/TBS

   Visite de dépistage 2

   -Antécédents, examen physique, signes vitaux, laboratoires de dépistage (sang, urine), questionnaire de fréquence alimentaire, AE, médicaments concomitants, enseignement au stylo, suppléments distribués

   Visite de randomisation - étude PD, signes vitaux, laboratoires (sang, urine), EI, médicaments concomitants, enseignement du stylo, suppléments et médicaments à l'étude distribués, sang supplémentaire et PBMC collectés, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

   Visite de la semaine 1

   -Tests de laboratoire, EI, médicaments concomitants, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

   Semaine 4 (1 Mo) Visite - Signes vitaux, laboratoires (sang, urine), EI, médicaments concomitants, enseignement du stylo, suppléments et médicaments à l'étude distribués, sang supplémentaire et PBMC collectés, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

   Semaine 8 (2 Mo) Visite

   -Signes vitaux, laboratoires (sang, urine), AE, médicaments concomitants, enseignement du stylo, suppléments et médicaments à l'étude distribués, sang supplémentaire et PBMC collectés, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

   Semaine 12 (3 Mo) Visite

   -Signes vitaux, laboratoires (sang, urine), AE, médicaments concomitants, enseignement du stylo, suppléments et médicaments à l'étude distribués, sang supplémentaire et PBMC collectés, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

   Semaine 20 (5 Mo) Visite - Signes vitaux, laboratoires (sang), EI, médicaments concomitants, enseignement du stylo, suppléments et médicaments à l'étude distribués, sang supplémentaire prélevé, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

   Semaine 24 (6 Mo) Visite

   -Signes vitaux, laboratoires (sang, urine), AE, médicaments concomitants, enseignement du stylo, suppléments et médicaments à l'étude distribués, sang supplémentaire et PBMC collectés, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

   Semaine 36 (9 Mo) Visite

   -Signes vitaux, laboratoires (sang, urine), AE, médicaments concomitants, enseignement du stylo, suppléments et médicaments à l'étude distribués, sang supplémentaire et PBMC collectés, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

   Semaine 48 (11 Mo) Visite

   -DXA, TBS, antécédents, examen physique, signes vitaux, laboratoires (sang, urine), AE, médicaments concomitants, sang supplémentaire et PBMC collectés, contrôle de l'apport en Ca/vitamine D

5. Analyse de l'étude

Plan d'analyse statistique

Les statistiques comprendront des approches descriptives et analytiques. L'approche en intention de traiter (ITT) sera utilisée, avec tous les hommes randomisés inclus dans l'analyse. Des données de suivi complètes seront collectées sur chaque sujet randomisé, quelle que soit l'adhésion. 2o analyses per protocole seront faites, limitées à ceux qui sont restés sous médication et ceux avec des données complètes. Tous les tests statistiques seront effectués au niveau nominal de 0,05 sans ajustements pour les comparaisons multiples.

Analyse du critère principal

Déterminer les effets de 11 mois de traitement avec TPTD+cinacalcet par rapport à TPTD+PBO sur la DMO LS (critère principal) avec un niveau de signification bilatéral de 0,05. L'étendue des données manquantes sera signalée dans toutes les analyses statistiques. Les taux globaux de données manquantes devraient être faibles puisque les chercheurs feront tout leur possible pour obtenir des DMO à 11 mois pour tous les hommes, quelle que soit la consommation de médicaments. 1o les analyses seront non ajustées. À l'aide de méthodes statistiques standard et de moyennes et d'écarts-types d'études TPTD publiées, la taille de l'effet (véritable différence de moyennes entre les groupes de traitement) qui peut être détectée sur la base d'une comparaison par test t entre les groupes de traitement du changement de la DMO LS avec une taille d'échantillon fixe de 24/groupe a été calculé. Même si 20 % des sujets ont été perdus de vue et n'ont pas contribué aux données de DMO LS sur 11 mois, avec une taille d'échantillon de 40, l'étude est alimentée pour détecter une différence entre les groupes aussi faible que 4,0 %. Une différence entre les schémas thérapeutiques d'environ 4 % (par exemple, une augmentation moyenne de la DMO LS en TPTD + PBO de 5 % contre une augmentation de 9 % dans le groupe combiné) serait une taille d'effet pour la DMO dans la plage qui serait cliniquement prometteuse et soutiendrait la poursuite d'autres études de cette thérapie combinée pour l'ostéoporose.

Analyse des paramètres secondaires

Déterminer les effets de 11 mois de traitement par TPTD+cinacalcet par rapport à TPTD+PBO sur la DMO FN et les niveaux du marqueur de formation osseuse P1NP (critères secondaires).

Une approche similaire sera adoptée pour la DMO FN et pour le logarithme du changement de P1NP comme cela sera adopté pour le paramètre primaire ci-dessus. À titre exploratoire, les modifications du TBS entre le début de l'étude et la fin de l'étude seront analysées comme l'est la DMO. Toutes les hypothèses seront testées au niveau de signification bilatéral nominal de 0,05, sans ajustement formel pour les comparaisons multiples. Dans l'analyse des résultats 2o et dans d'autres analyses 2o, il est reconnu que cela pourrait augmenter les taux d'erreur de type 1, en raison des tests multiples. Pour atténuer cette inquiétude, les critères d'évaluation 1o et 2o seront clairement distingués, ainsi que des analyses exploratoires. La cohérence entre plusieurs critères d'évaluation sera examinée et la prudence sera de mise dans l'interprétation des résultats légèrement significatifs, en particulier les résultats inattendus non motivés par des hypothèses a priori. L'étendue des données manquantes sera signalée dans toutes les analyses statistiques. Les taux globaux de données manquantes devraient être faibles puisque toutes les tentatives seront faites pour obtenir la DMO à 11 mois et la P1NP à 3 mois pour tous les hommes, quelle que soit la consommation de médicaments. 1o les analyses seront non ajustées.

Cette étude a une puissance de 80 % (avec un alpha = 0,05) pour détecter une différence entre les groupes dans le changement de la DMO FN aussi petite que 3,5 %. Étant donné que les effets du TPTD sur la DMO de la FN dans les études à court terme sont faibles, il est reconnu que +3,5 % peut être une différence ambitieuse entre les traitements de la DMO de la hanche. Cependant, les estimations ponctuelles peuvent indiquer si la combinaison a des effets supérieurs sur la DMO au niveau de la hanche et aider les chercheurs à planifier de futures études sur cette combinaison.

La distribution du changement P1NP est non gaussienne dans plusieurs études, nécessitant une transformation logarithmique (rapport logarithmique) et une rétrotransformation pour la présentation. En utilisant les données de l'essai PaTH (Parathyroid Hormone and Alendronate for Osteoporosis) de la variation sur 3 mois de la P1NP, la variation moyenne rétro-transformée (IC à 95 %) était de +148 % (117 %, 183 %). Sur la base de l'écart-type du rapport logarithmique dans PaTH, une taille d'échantillon de 40 (20/groupe, en supposant 20 % d'abandons) fournira une puissance de 80 % avec alpha = 0,05 pour détecter une différence de + 137 % (par exemple, une augmentation de 148 % à 285 %) entre les réponses P1NP des hommes traités par TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO.