Nuova terapia di combinazione per l'osteoporosi negli uomini (Osteo-Men)

NUOVA TERAPIA DI COMBINAZIONE PER L'OSTEOPOROSI NEGLI UOMINI

1. Sfondo per lo studio

   Qual è il rischio di fratture osteoporotiche negli uomini e perché gli uomini perdono massa ossea? L'osteoporosi è una condizione trascurata negli uomini. Tuttavia, gli uomini subiscono circa il 30% del milione e mezzo di fratture che si verificano ogni anno negli Stati Uniti. Le fratture sono costose. I costi stimati sono di almeno $ 20 miliardi all'anno. Questa cifra aumenterà senza dubbio notevolmente con l'invecchiamento della popolazione. Inoltre, questi costi non tengono conto del carico personale e sociale delle fratture, in particolare delle fratture dell'anca. Un uomo su 6 subirà una frattura dell'anca quando raggiungerà l'età di 90 anni. Un uomo che si frattura un'anca a qualsiasi età ha una maggiore disabilità in seguito a quella frattura ed è molto meno probabile che riacquisti la capacità di camminare e di vivere in modo indipendente in seguito. Gli uomini hanno anche un rischio maggiore di morire per le complicanze delle fratture dell'anca. Complessivamente, la mortalità a un anno per i pazienti che hanno subito una frattura dell'anca è di circa il 20%. Tuttavia, la mortalità negli uomini con fratture dell'anca è incredibilmente alta a circa il 37,5% nel primo anno.

   La fisiopatologia della perdita ossea negli uomini anziani differisce in modo importante dall'osteoporosi postmenopausale. La perdita ossea legata all'età negli uomini inizia nella sesta decade con anomalie nutrizionali e ormonali che giocano un ruolo importante. I fattori che contribuiscono includono il ridotto assorbimento intestinale di Ca, la carenza o l'insufficienza di vitamina D e l'iperparatiroidismo (HPT) secondario (2o). I livelli di testosterone diminuiscono con l'età negli uomini e, mentre lo fanno, anche i livelli di estradiolo diminuiscono. Prove considerevoli supportano un ruolo importante dell'estradiolo nel mantenimento della massa ossea sia negli uomini che nelle donne. Gli uomini perdono massa ossea sia trabecolare che corticale con l'età. L'osso trabecolare si assottiglia negli uomini, piuttosto che perforarsi, come accade nelle donne, e l'eccessivo rimodellamento dell'osso corticale è una forza dominante negli uomini più anziani. Negli uomini, l'apposizione ossea periostale non tiene il passo con il riassorbimento endostale e le ossa si indeboliscono. Con un trauma minimo, possono verificarsi fratture da fragilità. Pertanto, la ridotta formazione ossea è un meccanismo chiave alla base della perdita ossea negli uomini, più degli alti tassi di riassorbimento osseo osservati nella carenza di estrogeni in postmenopausa. Per questi motivi, i regimi anabolici che migliorano la formazione ossea possono ottenere risultati clinici migliori negli uomini rispetto agli agenti antiriassorbimento comunemente usati. Questo studio metterà alla prova una nuova terapia di combinazione anabolica negli uomini.

   Quanto sono efficaci gli attuali trattamenti per l'osteoporosi negli uomini? Diversi agenti sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell'osteoporosi negli uomini: bifosfonati; denosumab; e teriparatide (TPTD) o ormone paratiroideo (PTH) (1-34). Negli studi che hanno arruolato uomini, questi agenti hanno dimostrato di aumentare la densità minerale ossea (BMD) mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) nei principali siti scheletrici, quantitativamente simili ai loro effetti nelle donne in postmenopausa. Solo in pochi studi opportunamente potenziati, c'è stata una riduzione delle fratture vertebrali incidenti negli uomini ad alto rischio e/o in quelli in terapia di deprivazione androgenica.

   Le iniezioni intermittenti di TPTD sono allettanti come trattamento per l'osteoporosi negli uomini perché l'agente ha potenti azioni anaboliche. La TPTD aumenta la formazione ossea, riflessa da marcatori biochimici potenziati dell'attività degli osteoblasti (OB), come il propeptide N-terminale del collagene di tipo 1 (P1NP) e la fosfatasi alcalina specifica per l'osso (BSAP) nel sangue e dalla quantificazione istomorfometrica diretta della formazione ossea e tassi di apposizione minerale. TPTD migliora anche la microarchitettura dell'osso mediante micro-CT (spessore e connettività trabecolare) e aumenta la maturazione o il numero di precursori osteogenici circolanti e cellule staminali nel sangue nelle donne in postmenopausa. TPTD in vitro stimola la proliferazione delle cellule staminali mesenchimali e il loro impegno nel lignaggio OB come osteoprogenitori. Il PTH (1-34) aumenta anche la differenziazione degli OB precoci e la produzione di matrice, blocca l'apoptosi degli OB e degli osteociti e riduce la produzione dell'inibitore Wnt sclerostina da parte degli osteociti. Le azioni anaboliche del trattamento con PTH entro un periodo di tempo definito (da 18 a 24 mesi negli esseri umani) - chiamato "finestra anabolica" - migliorano la forza ossea e, in ultima analisi, riducono la colonna vertebrale e le fratture non vertebrali. Nel corso del tempo, tuttavia, il PTH stimola l'attivatore del recettore della produzione di ligando del fattore nucleare kappa B (RANK-L) da parte delle prime cellule del lignaggio OB e RANK-L migliora la produzione di osteoclasti (OC). Ciò aumenta il riassorbimento osseo, che limita ulteriori guadagni di densità minerale ossea con PTH. La sfida nella progettazione di regimi terapeutici ottimali con PTH è massimizzare la sua attività anabolica, domando al contempo i suoi effetti catabolici sull'osso.

   Gli studi clinici con TPTD [PTH umano ricombinante (1-34)] o PTH umano sintetico (1-34) negli uomini sono limitati a pochi studi con un piccolo numero di uomini. Orwoll e colleghi hanno randomizzato 437 uomini in 3 gruppi: placebo (PBO) vs 20 (la dose successivamente approvata dalla FDA) o 40 ug di TPTD al giorno. Tuttavia, hanno completato solo una media di 11 mesi di trattamento. Kurland e colleghi hanno randomizzato 23 uomini a PTH sintetico (1-34) (400 UI o ~25 ug/die; N=10) o PBO (N=13) per 18 mesi. Finkelstein e colleghi, nell'ambito di uno studio combinato, hanno randomizzato 27 uomini a PTH sintetico (1-34) per 24 mesi (37 ug/giorno). Pertanto, quello studio ha utilizzato il doppio della dose approvata di PTH (1-34). Walker e colleghi hanno randomizzato gli uomini a risedronato (35 mg/settimana) (N=10), TPTD (20 ug/giorno) (N=9) o alla combinazione (N=10) per 18 mesi. In questi studi, la densità minerale ossea è aumentata di ~6-14% a livello della colonna lombare e di ~2-4% a livello del collo del femore con 11-18 mesi di trattamento [con 20 o 25 ug di PTH (1-34)/giorno]. Dosi più elevate di PTH (1-34) (37 o 40 ug/giorno) hanno prodotto risposte ancora maggiori in entrambi i siti (2-3 volte di più). Ciò indica che è possibile ottenere effetti anabolici più forti negli uomini in questi brevi periodi di tempo. Tuttavia, queste dosi sono meno tollerate e gli investigatori non prevedono di utilizzarle. Piuttosto, lo studio proposto utilizzerà la dose approvata dalla FDA di TPTD (20 ug/die) mediante iniezione sottocutanea giornaliera.

   Studi di combinazione di PTH (1-34) con alendronato o TPTD con risedronato non hanno mostrato in modo convincente effetti sinergici sulla densità minerale ossea negli uomini. Uno studio che combina TPTD e denosumab ha mostrato effetti additivi della combinazione, ma è stato condotto su donne. Diverse domande importanti sul trattamento TPTD negli uomini non sono mai state affrontate. Tra questi, il TPTD può essere vantaggiosamente combinato con un altro farmaco "bone-active" che abbia un meccanismo d'azione simile o diverso? Gli investigatori nel campo sanno solo che l'aggiunta di PTH (1-34) all'alendronato negli uomini non produce effetti additivi. Questo studio verificherà l'ipotesi che l'attivazione simultanea del CaSR (tramite calcimimetico) si sinergizzi con l'attivazione del PTH-R (tramite TPTD) per produrre maggiori effetti anabolici negli uomini, riflessi dai cambiamenti nella BMD e nei marcatori del turnover osseo (BTM), rispetto al solo TPTD. Si tratta di una nuova terapia di combinazione ben supportata negli studi preclinici.

2. Premessa scientifica per l'intervento pianificato Questo è il primo studio sull'uomo di una terapia combinata per l'osteoporosi. Entrambi i farmaci che verranno utilizzati nella sperimentazione sono stati approvati dalla FDA per molti anni e sono stati utilizzati in clinica in centinaia di migliaia di pazienti in tutto il mondo: TPTD per il trattamento dell'osteoporosi nelle donne e negli uomini e cinacalcet per il trattamento di varie forme di HPT nelle donne e negli uomini. I due agenti da utilizzare nella sperimentazione non sono stati ancora testati nel formato di combinazione che verrà utilizzato in questo studio.

   Di seguito sono riassunti i dati preclinici di topi maschi e femmine giovani (di 12 settimane) e anziani (di 12 mesi).

   Studi preclinici: PTH (1-34) combinato e calcimimetico producono marcati effetti anabolici sull'osso nei topi Sia i recettori extracellulari Ca-sensing (CaSR) che i recettori PTH (PTH-R) svolgono un ruolo centrale nel controllo del rimodellamento osseo. Nei topi knockout condizionali (o tessuto-specifici), i CaSR hanno dimostrato di svolgere un ruolo chiave nello sviluppo scheletrico e nella funzione OB e degli osteociti da diversi gruppi. Tale lavoro supporta l'idea che l'alto [Ca] extracellulare ([Ca]e), che agisce attraverso i CaSR, sia un "percorso anabolico" nell'osso, simile alla stimolazione intermittente del PTH (1-34) della segnalazione del PTH-R nell'osso. Diversi gruppi hanno scoperto che l'attivazione diretta del CaSR nelle cellule del lignaggio OC ne riduce la sopravvivenza, l'espressione genica e la funzione di riassorbimento. Ciò ha suggerito che l'OB potenziato e la funzione OC soppressa potrebbero essere raggiunti attraverso l'attivazione di CaSR in diverse popolazioni di cellule ossee.

   Sulla base di questo lavoro sui topi e del noto ruolo dei peptidi PTH come agenti anabolizzanti ossei nell'uomo, sono stati condotti studi sui topi per verificare l'ipotesi che l'attivazione simultanea di PTH-R e di CaSR abbia effetti sinergici sulla massa ossea. Topi maschi adulti sottoposti a iniezioni sottocutanee intermittenti (SC) di PTH (1-34) (40-80 ug/kg) e del calcimimetico NPS-R568 (20 umole/kg) per 4-6 settimane hanno mostrato effetti anabolici sinergici drammatici sulla massa ossea e forza. Le iniezioni di PTH (1-34) da sole hanno aumentato significativamente la massa ossea trabecolare (Tb) [volume osseo Tb/volume tissutale (BV/TV)] mediante micro-TC nel femore distale così come lo spessore Tb (TbTh) (p<0,05) . Le co-iniezioni di PTH (1-34) e NPS-R568 hanno prodotto effetti significativamente maggiori su Tb BV/TV e TbTh (di circa il 21%; p<0,01), mentre le sole iniezioni di NPS-R568 non hanno avuto alcun effetto. Questi sono grandi effetti sulla massa ossea, come determinato da metodi altamente sensibili - micro CT e istomorfometria ossea. Quest'ultimo è il gold standard per testare gli effetti di un intervento sui processi metabolici ossei dinamici. Questa terapia di combinazione ha anche prodotto cambiamenti della microarchitettura ossea (più trabeculi simili a placche), compatibili con un osso meccanicamente più forte.

   L'osso corticale (Ct) è in genere meno influenzato dal trattamento con PTH (1-34). Tuttavia, in questi esperimenti, quando l'osso Ct alla giunzione tibiofibulare (TFJ) è stato valutato mediante micro-CT, è stato chiaro che le iniezioni combinate di PTH (1-34) e NPS-R568 hanno prodotto aumenti drammatici di CtTV, CtBV e CtTh di 8-10% (p<0,05). Pertanto, questo lavoro ha dimostrato una chiara "sinergia anabolica" dell'attivazione concomitante di PTH-R e CaSR sull'osso Tb e Ct nei topi maschi adulti - risultati potenzialmente significativi dal punto di vista clinico e altamente rilevanti per lo studio proposto. Aumenti simili e dose-dipendenti sono stati osservati nell'osso Tb delle vertebre L5 [in BV/TV, TbTh e numero di Tb (N); p<0,05 o p<0,01] e nel loro osso Ct al TFJ (CtTV, CtBV e CtTh; p<0,05) in topi femmina anziani.

   L'istomorfometria dinamica su campioni di biopsia ossea nei topi ha supportato questi risultati. Le iniezioni giornaliere per 6 settimane di TPTD da sole hanno indotto una sostanziale formazione ossea mediante l'etichettatura fluorescente della tetraciclina da sezioni ossee Ct. La formazione ossea è stata sostanzialmente aumentata dalla co-somministrazione di NPS calcimimetico R568. Le analisi quantitative dei parametri ossei Tb e Ct (N=12 topi/gruppo) hanno supportato i dati micro-CT, indicando forti aumenti della massa ossea con questa combinazione. Mediante test meccanici sui femori del topo, è stata testata la forza ossea e le ossa sono risultate più forti (maggiore energia al cedimento) nei topi maschi trattati con PTH/NPS-R568 combinato rispetto a PTH (1-34) + veicolo.

3. Razionale dello studio L'osteoporosi e la disabilità correlata alle fratture sono importanti problemi di salute negli uomini anziani. Le fratture aumentano la mortalità. Gli uomini che si fratturano i fianchi hanno il doppio della mortalità delle donne che subiscono le stesse fratture dell'anca. Diversi farmaci sono approvati per il trattamento dell'osteoporosi negli uomini [bifosfonati, denosumab e teriparatide (TPTD) o PTH (1-34)], ma ci sono state poche informazioni su come usarli nel modo più efficace. TPTD ha un grande fascino per il trattamento dell'osteoporosi negli uomini perché migliora sostanzialmente la massa ossea, ricostruisce la microarchitettura, migliora la forza ossea e riduce le fratture. Poco si sa sui modi migliori per impiegare il TPTD nel trattamento dell'osteoporosi maschile. Dovrebbe essere usato solo come monoterapia o l'uso concomitante o sequenziale con altri agenti porta al massimo beneficio? La sperimentazione clinica proposta è uno sforzo per testare una nuova terapia di combinazione per l'osteoporosi negli uomini sulla base di interessanti risultati preclinici nei topi. È noto che il TPTD ottiene i suoi effetti anabolici stimolando i PTH-R nelle cellule del lignaggio OB. I calcimimetici imitano gli effetti di elevate concentrazioni di calcio extracellulare ([Ca]e) attivando i CaSR espressi in molti tipi di cellule, inclusi OB e OC nell'osso.

   A. Obiettivi specifici e ipotesi testate Per affrontare l'ipotesi che l'attivazione concomitante di CaSR e PTH-R produca effetti anabolici sinergici sull'osso, verrà eseguito uno studio in doppio cieco, controllato da PBO in 48 uomini con bassa densità minerale ossea testando un nuovo regime di combinazione. I veterani di sesso maschile più anziani con BMD basso da DXA saranno randomizzati a 2 bracci di trattamento: TPTD + cinacalcet vs TPTD + PBO. Gli endpoint di efficacia saranno i cambiamenti nella BMD mediante DXA e il marcatore di turnover osseo (BTM) P1NP (Obiettivo 1). Verranno profilati gli effetti farmacodinamici (PD) del regime di combinazione rispetto alla monoterapia (Ca sierico, PTH) e confermata la sicurezza (Obiettivo 2). Un sottogruppo di 24 pazienti (12/braccio di trattamento) sarà sottoposto a dettagliate valutazioni PD acute (8 ore) e monitoraggio clinico presso l'UCSF CRC (Clinical Research Center). La sicurezza sarà valutata in tutti i soggetti dello studio con Ca sierico e Ca urinario di 24 ore monitoraggio e con eventi avversi (AE) e valutazioni cliniche. Sebbene entrambi i farmaci utilizzati in questo studio siano approvati dalla FDA (TPTD, 20 ug/die per l'osteoporosi; cinacalcet, 30 mg/die per HPT), è in atto un'applicazione IND (Investigational New Drug) per somministrare questa combinazione di farmaci.

   B. Obiettivi e ipotesi dello studio OBIETTIVO 1: Determinare gli effetti del trattamento con TPTD+cinacalcet rispetto a TPTD+PBO sulla densità minerale ossea e sul metabolismo osseo negli uomini con massa ossea ridotta valutando le risposte nella densità minerale ossea della colonna lombare (LS) (endpoint primario) e BMD del collo del femore (FN) e livelli di P1NP.

   Ci sono 2 ipotesi verificate in questo obiettivo. L'ipotesi 1a propone che le risposte della BMD alla combinazione di TPTD+cinacalcet siano maggiori di quelle indotte da TPTD+PBO. LS BMD in genere risponde in modo rapido e robusto al TPTD ed è l'endpoint 1o dello studio. I cambiamenti in FN BMD, un sito spesso più lento a rispondere e con entità minore, sono un endpoint 2o. Le misurazioni DXA saranno eseguite e analizzate come descritto di seguito. I soggetti saranno trattati per 11 mesi (48 settimane). Tutti i soggetti riceveranno supplementi di Ca e vitamina D3 durante lo studio. L'ipotesi 1b propone che il marcatore di formazione ossea P1NP aumenti in misura maggiore con TPTD+cinacalcet combinato rispetto a TPTD+PBO. P1NP è il miglior biomarcatore convalidato dell'azione TPTD e risponde in modo rapido e robusto alla terapia anabolica, il cambiamento di P1NP a 3 mesi (12 settimane) dopo l'inizio del trattamento è un endpoint chiave 2o per lo studio.

   OBIETTIVO 2: Determinare le risposte farmacodinamiche (PD) per studiare la somministrazione del farmaco negli uomini con bassa massa ossea valutando i cambiamenti acuti e cronici nel siero [Ca] e nel PTH plasmatico intatto dopo la somministrazione del farmaco e i cambiamenti nell'escrezione urinaria di Ca.

   Ci sono 2 ipotesi testate negli studi PD a questo scopo, che si concentra sullo stabilire risposte fisiologiche e confermare la sicurezza con questa terapia di combinazione. L'ipotesi 2a propone che il siero [Ca] non scenda a >5% al ​​di sotto dei limiti inferiori dell'intervallo normale in risposta alla somministrazione dei farmaci in studio. Dopo la randomizzazione, i soggetti inizieranno il dosaggio con i 2 farmaci in studio. In primo luogo, verrà eseguito il campionamento di base (farmaco pre-studio), quindi ai soggetti verrà prelevato sangue per siero [Ca], albumina e PTH in punti temporali specifici nelle 8 ore successive alla somministrazione dei farmaci in studio. Come è chiaro dalla letteratura sulle azioni del PTH in vivo, il TPTD tende ad aumentare la [Ca] sierica, mentre ci si aspetta che cinacalcet abbassi il PTH intatto e quindi la [Ca] sierica di solito transitoriamente. Si prevede che gli effetti di questi 2 farmaci, noti per agire in tempi simili negli esseri umani, tenderanno a compensarsi a vicenda, in modo che il siero [Ca] rimanga stabile e all'interno del range normale nei soggetti che assumono la combinazione (TPTD +cinacalcet). In generale, la maggior parte dei pazienti che assumono TPTD e la maggior parte di quelli che ricevono cinacalcet dovrebbero avvertire una compensazione degli effetti del farmaco ben prima che siano trascorse 24 ore dopo la somministrazione. Sulla base di queste cinetiche, non ci si aspetta che il trattamento combinato produca grandi cambiamenti allo stato stazionario nel siero [Ca]. Come minimo, ci si aspetta che qualsiasi riduzione della [Ca] sierica sia modesta (e transitoria) e che i livelli allo stato stazionario non scendano >5% al ​​di sotto del limite inferiore del range normale. Ciò sarà valutato attentamente, sia in fase acuta nello studio PD [in 24 soggetti (12/braccio di trattamento)] sia in fase cronica esaminando il siero pre-dose [Ca] nell'intero studio (in tutti i soggetti). Il PTH intatto sarà monitorato come endpoint esplorativo, poiché i livelli sierici di PTH possono diminuire con il trattamento cronico con cinacalcet. Determinare i cambiamenti nella secrezione endogena di PTH può essere importante per comprendere appieno il PD della terapia concomitante con TPTD + cinacalcet.

   L'ipotesi 2b propone che l'escrezione urinaria di Ca non superi i 350 mg/24 ore nei soggetti che ricevono i farmaci dello studio. Questo parametro sarà attentamente studiato durante tutto il processo per questi motivi. In primo luogo, il TPTD può aumentare il Ca urinario a causa dell'aumento dell'assorbimento intestinale di Ca [a causa dell'aumento di 1,25(OH)2 vitamina D] e della maggiore mobilizzazione del Ca dall'osso (azione diretta del PTH). Entrambi gli effetti aumentano il carico filtrato di Ca, che può aumentare il Ca urinario. In secondo luogo, i calcimimetici, stimolando i CaSR renali, possono anche aumentare i livelli di Ca urinario. L'ipotesi 2b si basa sull'osservazione che gli uomini trattati con TPTD da solo non hanno escreto >350 mg di Ca/24 ore secondo i precedenti dati degli studi clinici. Inoltre, studi precedenti su pazienti con 1o HPT non hanno mostrato ipercalciuria significativa dovuta a cinacalcet. Tuttavia, i dati sul Ca urinario in soggetti normali che assumono calcimimetici sono scarsi. Se l'ipercalciuria cronica deriva dalla terapia di combinazione, esiste il potenziale per conseguenze (calcoli renali, possibile insufficienza renale) che sarà fondamentale conoscere. Pertanto, le valutazioni di Ca urinario durante lo studio sono endpoint critici per la sicurezza.

   C. Obiettivi primari e secondari Come obiettivo primario, lo studio esaminerà gli effetti sulla LS BMD mediante DXA del trattamento con la combinazione di TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + cinacalcet calcimimetico orale negli uomini con ridotta massa ossea o osteoporosi .

   Lo studio ha due obiettivi secondari: (1) valutare gli effetti della combinazione di TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + cinacalcet calcimimetico orale su FN BMD mediante DXA negli uomini con ridotta massa ossea o osteoporosi; e (2) valutare gli effetti della combinazione di TPTD (PTH 1-34) + PBO vs TPTD + cinacalcet calcimimetico orale sul marcatore di formazione ossea P1NP sierico negli uomini con ridotta massa ossea o osteoporosi.

   Una valutazione della sicurezza includerà la determinazione di (a) cambiamenti acuti e cronici nelle concentrazioni di Ca sierico ([Ca]) e PTH plasmatico intatto dopo la somministrazione dei farmaci in studio in entrambi i bracci di trattamento in uno studio PD di 8 ore; e (b) cambiamenti nell'escrezione urinaria di Ca nelle 24 ore (su un periodo di prova completo di 11 mesi) con entrambi i regimi di trattamento.

4. Disegno e protocollo dello studio

A.Soggetti Ci saranno 48 uomini randomizzati in uno dei due bracci di trattamento: TPTD + compressa PBO (N=24) o TPTD + compressa di cinacalcet (N=24). Gli uomini di tutti i gruppi etnici e razziali saranno incoraggiati a partecipare. La scansione DXA eseguita allo screening verrà utilizzata per determinare se un uomo soddisfa o meno i criteri BMD per l'arruolamento nello studio.

B.Criteri di inclusione ed esclusione per i soggetti - descritti altrove nella domanda

C. Farmaci e integratori in studio Teriparatide (TPTD) o PTH 1-34 che saranno ottenuti da fonti commerciali e somministrati a 20 mcg al giorno, mediante iniezione SC. Cinacalcet o sensipar, un calcimimetico orale, saranno somministrati alla dose di 30 mg al giorno per via orale.

Il controllo PBO sarà una compressa "placebo" acquistata che sarà confezionata esattamente nello stesso modo di cinacalcet. Supplementi sotto forma di compresse di Ca citrato (compresse da 200 o 500 mg) saranno somministrati in entrambi i bracci di trattamento ai soggetti insieme a vitamina D3 (1.000 Unità Internazionali) per via orale al giorno. Gli integratori di Ca saranno regolati insieme a una valutazione dell'assunzione di Ca nella dieta per raggiungere un totale di ~ 1.000 mg di Ca elementare al giorno.

D. Misurazioni dello studio Nel corso della prova verranno effettuati diversi tipi di misurazioni.

1. La BMD sarà misurata a LS, anca e radio mediante DXA presso l'UCSF CTSI CRC. Anche il punteggio dell'osso trabecolare (TBS) sarà determinato dai dati raccolti durante la valutazione DXA della colonna lombare utilizzando applicazioni software disponibili in commercio disponibili presso il centro degli investigatori.
2. Durante le visite di studio verranno misurati i marcatori biochimici del ricambio osseo (BTM) e dei metaboliti della vitamina D, inclusi i seguenti: P1NP sierico, C-telopeptide sierico (CTX), fosfatasi alcalina specifica per l'osso (BSAP), osteoprotegerina (OPG), RANK-L e 1,25 (OH)2 vitamina D.
3. L'assunzione dietetica di Ca sarà valutata dal Block Food Frequency Questionnaire.
4. Ci saranno test PD durante lo studio. Ciò includerà la valutazione dei cambiamenti acuti nei livelli sierici di Ca, albumina, fosfato e PTH durante la somministrazione acuta dei farmaci in studio durante un test PD di 8 ore in clinica alla visita di randomizzazione dello studio; determinare i cambiamenti cronici nei livelli sierici di calcio e PTH durante l'intero studio con la somministrazione delle combinazioni di farmaci in studio (11 mesi della sperimentazione); studiare i cambiamenti cronici nel calcio urinario durante le visite di studio durante l'intero processo.

5. Negli studi esplorativi, le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) saranno raccolte mediante prelievo di sangue dei partecipanti e quei campioni frazionati per le cellule del lignaggio OB e OC per determinare se i due interventi di trattamento alterano i livelli e le proprietà (marcatori di espressione genica) del popolazioni circolanti di queste cellule.

   E. Durata dello studio e visite di studio I soggetti saranno in studio per circa 12-13 mesi. Lo screening sarà condotto in 2 visite separate. Questo sarà seguito da un periodo di rodaggio di 4 settimane per i soggetti idonei. Il periodo di intervento avrà una durata di 11 mesi (48 settimane).

   Lo screening verrà effettuato tramite una telefonata per avviare il contatto, descrivere lo studio e fissare una visita per ottenere il consenso informato e per eseguire la scansione DXA di screening. Ci sono due visite di screening, la prima comporterà l'ottenimento della scansione DXA e la seconda comporterà test di laboratorio, una storia medica completa e un esame fisico da eseguire. Seguirà il periodo di rodaggio durante il quale il partecipante assume solo integratori di calcio e vitamina D per 4 settimane.

   La visita di randomizzazione comporterà test di laboratorio e in 12/24 soggetti in ciascun braccio, uno studio PD di 8 ore. I soggetti verranno randomizzati a uno dei bracci di trattamento dello studio e verrà loro insegnato a prendere le iniezioni giornaliere e le compresse del farmaco in studio (cinacalcet vs PBO) Alla settimana 1, i soggetti eseguiranno i test di laboratorio e una visita telefonica. Successivamente, alle settimane 4, 8, 12, 20, 24, 36 e 48 verranno eseguiti esami di laboratorio su sangue e urine, valutazione degli eventi avversi e follow-up clinico. Alla visita finale (settimana 48, circa 11 mesi), verrà eseguita una scansione DXA di follow-up.

   F. Cronologia delle principali procedure e interventi dello studio (Lu=mese)

   Visita di selezione 1

   -Consenso informato, DXA/TBS

   Visita di selezione 2

   -Anamnesi, esame fisico, segni vitali, laboratori di screening (sangue, urine), questionario sulla frequenza alimentare, AE, farmaci concomitanti, insegnamento della penna, integratori dispensati

   Visita di randomizzazione - Studio PD, segni vitali, laboratori (sangue, urine), AE, farmaci concomitanti, insegnamento della penna, supplementi e farmaci in studio dispensati, sangue extra e PBMC raccolti, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

   Settimana 1 Visita

   -Test di laboratorio, AE, farmaci concomitanti, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

   Settimana 4 (1 mese) Visita -Segni vitali, esami di laboratorio (sangue, urine), AE, farmaci concomitanti, insegnamento della penna, dispensazione di integratori e farmaci oggetto dello studio, sangue extra e PBMC raccolti, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

   Settimana 8 (2 Lu) Visita

   - Segni vitali, esami di laboratorio (sangue, urine), eventi avversi, farmaci concomitanti, insegnamento della penna, somministrazione di integratori e farmaci in studio, sangue extra e PBMC raccolti, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

   Settimana 12 (3 Lu) Visita

   - Segni vitali, esami di laboratorio (sangue, urine), eventi avversi, farmaci concomitanti, insegnamento della penna, somministrazione di integratori e farmaci in studio, sangue extra e PBMC raccolti, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

   Settimana 20 (5 mesi) Visita -Segni vitali, esami di laboratorio (sangue), eventi avversi, farmaci concomitanti, insegnamento della penna, dispensazione di integratori e farmaci in studio, raccolta di sangue extra, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

   Settimana 24 (6 Lu) Visita

   - Segni vitali, esami di laboratorio (sangue, urine), eventi avversi, farmaci concomitanti, insegnamento della penna, somministrazione di integratori e farmaci in studio, sangue extra e PBMC raccolti, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

   Settimana 36 (9 Lu) Visita

   - Segni vitali, esami di laboratorio (sangue, urine), eventi avversi, farmaci concomitanti, insegnamento della penna, somministrazione di integratori e farmaci in studio, sangue extra e PBMC raccolti, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

   Settimana 48 (11 Lu) Visita

   -DXA, TBS, anamnesi, esame fisico, segni vitali, esami di laboratorio (sangue, urine), AE, farmaci concomitanti, sangue extra e PBMC raccolti, controllo dell'assunzione di Ca/vitamina D

5. Analisi dello studio

Piano di analisi statistica

Le statistiche includeranno approcci descrittivi e analitici. Verrà utilizzato l'approccio intent-to-treat (ITT), con tutti gli uomini randomizzati inclusi nell'analisi. Verranno raccolti dati di follow-up completi su ogni soggetto randomizzato, indipendentemente dall'adesione. Verranno effettuate 2o analisi per protocollo, limitate a coloro che sono rimasti in terapia e a quelli con dati completi. Tutti i test statistici verranno eseguiti al livello nominale di 0,05 senza aggiustamenti per confronti multipli.

Analisi dell'endpoint primario

Per determinare gli effetti di 11 mesi di trattamento con TPTD+cinacalcet rispetto a TPTD+PBO sulla BMD LS (endpoint primario) Testare l'ipotesi 1o per l'effetto dei 2 bracci di trattamento sulla variazione % della BMD LS utilizzerà un t-test con un livello di significatività bilaterale di 0,05. L'entità dei dati mancanti sarà riportata in tutte le analisi statistiche. Si prevede che i tassi di dati mancanti complessivi siano bassi poiché gli investigatori faranno ogni tentativo per ottenere BMD a 11 mesi per tutti gli uomini, indipendentemente dall'uso di farmaci. 1o analisi non saranno corrette. Utilizzando metodi e medie statistici standard e DS da studi TPTD pubblicati, la dimensione dell'effetto (vera differenza nelle medie tra i gruppi di trattamento) che può essere rilevata sulla base di un confronto t-test tra i gruppi di trattamento della variazione della LS BMD con una dimensione del campione fissa di 24/gruppo è stato calcolato. Anche se il 20% dei soggetti è stato perso al follow-up e non ha contribuito con dati di BMD LS a 11 mesi, con una dimensione del campione di 40 lo studio è in grado di rilevare una differenza tra i gruppi di appena il 4,0%. Una differenza tra i regimi di trattamento di ~ 4% (ad es., aumento medio della BMD LS in TPTD + PBO del 5% rispetto all'aumento del 9% nel gruppo di combinazione) sarebbe una dimensione dell'effetto per la BMD nell'intervallo che sarebbe clinicamente promettente e sosterrebbe il perseguimento ulteriori studi su questa terapia di combinazione per l'osteoporosi.

Analisi degli endpoint secondari

Determinare gli effetti di 11 mesi di trattamento con TPTD + cinacalcet rispetto a TPTD + PBO su FN BMD e livelli del marker di formazione ossea P1NP (endpoint secondari).

Un approccio simile sarà adottato per FN BMD e per il logaritmo della variazione P1NP come verrà adottato per l'endpoint primario sopra. Su base esplorativa, verranno analizzati i cambiamenti nel TBS dal basale alla fine dello studio così come lo è la BMD. Tutte le ipotesi saranno testate al livello di significatività bilaterale nominale di 0,05, senza aggiustamenti formali per confronti multipli. Nell'analisi dei risultati 2o e in altre analisi 2o, è riconosciuto che ciò potrebbe aumentare i tassi di errore di tipo 1, a causa di test multipli. Per alleviare tale preoccupazione, gli endpoint 1o e 2o saranno chiaramente distinti, così come le analisi esplorative. Verrà esaminata la coerenza tra più endpoint e sarà esercitata cautela nell'interpretazione di risultati marginalmente significativi, in particolare risultati inattesi non motivati ​​da ipotesi a priori. L'entità dei dati mancanti sarà riportata in tutte le analisi statistiche. Si prevede che i tassi di dati mancanti complessivi siano bassi poiché verrà fatto ogni tentativo per ottenere BMD a 11 mesi e P1NP a 3 mesi per tutti gli uomini, indipendentemente dall'uso di farmaci. 1o analisi non saranno corrette.

Questo studio ha una potenza dell'80% (con un alfa=0,05) per rilevare una differenza tra i gruppi nella variazione della BMD FN di appena il 3,5%. Poiché gli effetti del TPTD sulla BMD FN negli studi a breve termine sono piccoli, è riconosciuto che + 3,5% può essere una differenza ambiziosa tra i trattamenti per la BMD dell'anca. Tuttavia, le stime puntuali possono fornire un'indicazione se la combinazione ha effetti superiori sulla densità minerale ossea dell'anca e aiutare i ricercatori a pianificare studi futuri su questa combinazione.

La distribuzione del cambiamento di P1NP è non gaussiana in più studi, richiedendo la trasformazione logaritmica (rapporto logaritmico) e la retrotrasformazione per la presentazione. Utilizzando i dati dello studio PaTH (Paratrophy Hormone and Alendronate for Osteoporosis) sulla variazione di 3 mesi di P1NP, la variazione media retrotrasformata (IC 95%) è stata del +148% (117%, 183%). Sulla base della SD del rapporto logaritmico in PaTH, una dimensione del campione di 40 (20/gruppo, supponendo il 20% di non completanti) fornirà l'80% di potenza con alfa=0,05 per rilevare una differenza di +137% (ad esempio, un aumento dal 148% al 285%) tra le risposte P1NP degli uomini trattati con TPTD+cinacalcet rispetto a TPTD+PBO.