Uusi yhdistelmähoito miesten osteoporoosin hoitoon (Osteo-Men)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
UUSI YHDISTELMÄHOITO MIESTEN OSTEOPOROOSIN
Taustaa tutkimukselle
Mikä on osteoporoottisten murtumien riski miehillä ja miksi miehet menettävät luumassaa? Osteoporoosi on miehillä laiminlyöty sairaus. Silti miehillä on noin 30 % Yhdysvalloissa vuosittain tapahtuvista 1,5 miljoonasta murtumasta. Murtumat ovat kalliita. Arvioidut kustannukset ovat vähintään 20 miljardia dollaria vuodessa. Tämä luku epäilemättä nousee huomattavasti väestön ikääntyessä. Lisäksi näissä kustannuksissa ei oteta huomioon murtumien, erityisesti lonkkamurtumien, henkilökohtaista ja yhteiskunnallista taakkaa. Joka kuudes miehistä saa lonkkamurtuman täytettyään 90 vuotta. Miehellä, joka murtuu missä tahansa iässä lonkka, on suurempi vamma murtuman jälkeen, ja hänen kykynsä kävellä ja elää itsenäisesti sen jälkeen on paljon vähemmän todennäköistä. Miehillä on myös suurempi riski kuolla lonkkamurtumien komplikaatioihin. Kaiken kaikkiaan yhden vuoden kuolleisuus potilailla, joilla on lonkkamurtuma, on noin 20 %. Lonkkamurtuman saaneiden miesten kuolleisuus on kuitenkin hämmästyttävän korkea, ~37,5 % ensimmäisenä vuonna.
Ikääntyvien miesten luukadon patofysiologia eroaa merkittävillä tavoilla postmenopausaalisesta osteoporoosista. Ikään liittyvä luukato miehillä alkaa kuudennella vuosikymmenellä, ja ravitsemuksellisilla ja hormonaalisilla poikkeavuuksilla on tärkeä rooli. Vaikuttavia tekijöitä ovat heikentynyt Ca-absorptio suolistosta, D-vitamiinin puutos tai vajaatoiminta sekä sekundaarinen (2o) hyperparatyreoosi (HPT). Testosteronitasot laskevat miesten iän myötä, ja samalla tavalla estradiolitasot laskevat. Huomattava näyttö tukee estradiolin tärkeää roolia luumassan ylläpitämisessä sekä miehillä että naisilla. Miehet menettävät sekä trabekulaarista että aivokuoren luumassaa iän myötä. Trabekulaarinen luu ohenee miehillä pikemminkin kuin perforoituu, kuten naisilla, ja liiallinen aivokuoren luun uusiutuminen on hallitseva voima vanhemmilla miehillä. Miehillä periosteaalinen luun kiinnitys ei pysy endosteaalisen resorption tahdissa, ja luut heikkenevät. Minimaalisella traumalla voi seurata hauraita murtumia. Siten heikentynyt luun muodostuminen on keskeinen mekanismi luukadon taustalla miehillä, enemmän kuin postmenopausaalisessa estrogeenin puutteessa havaittu korkea luun resorptio. Näistä syistä anaboliset hoito-ohjelmat, jotka tehostavat luun muodostumista, voivat saavuttaa parempia kliinisiä tuloksia miehillä kuin yleisesti käytetyt antiresorptiiviset aineet. Tässä tutkimuksessa testataan uutta anabolista yhdistelmähoitoa miehillä.
Kuinka tehokkaita ovat miesten osteoporoosin nykyiset hoidot? Useat aineet ovat Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymiä miesten osteoporoosin hoitoon: bisfosfonaatit; denosumabi; ja teriparatidi (TPTD) tai lisäkilpirauhashormoni (PTH) (1-34). Miehillä tehdyissä tutkimuksissa näiden aineiden osoitettiin lisäävän luun mineraalitiheyttä (BMD) kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla (DXA) luuston tärkeimmissä kohdissa, mikä on kvantitatiivisesti samanlaista kuin niiden vaikutukset postmenopausaalisilla naisilla. Vain muutamassa asianmukaisesti tehostetussa tutkimuksessa havaittiin, että tapaturmat nikamamurtumat vähenivät miehillä, joilla oli suuri riski ja/tai androgeenideprivaatiohoitoa saavilla miehillä.
Jaksottaiset TPTD-injektiot ovat houkuttelevia miesten osteoporoosin hoitona, koska aineella on voimakkaita anabolisia vaikutuksia. TPTD lisää luun muodostumista, mikä näkyy osteoblastien (OB) aktiivisuuden lisääntyneinä biokemiallisina merkkiaineina, kuten tyypin 1 kollageenin N-terminaalinen propeptidi (P1NP) ja luuspesifinen alkalinen fosfataasi (BSAP) veressä, sekä luun muodostumisen suora histomorfometrinen kvantifiointi. ja mineraalien käyttöaste. TPTD parantaa myös luun mikroarkkitehtuuria mikro-CT:llä (trabekulaarinen paksuus ja yhteys) ja lisää verenkierrossa olevien osteogeenisten esiasteiden ja kantasolujen kypsymistä tai lukumäärää postmenopausaalisilla naisilla. TPTD in vitro stimuloi mesenkymaalisten kantasolujen proliferaatiota ja niiden sitoutumista OB-linjaan osteoprogenitoreina. PTH (1-34) lisää myös varhaisten OB:iden erilaistumista ja matriisin tuotantoa, estää OB:iden ja osteosyyttien apoptoosia ja vähentää osteosyyttien Wnt-estäjän sklerostiinin tuotantoa. PTH-hoidon anaboliset vaikutukset määritellyllä aikavälillä (18-24 kuukautta ihmisillä) - nimeltään "anabolinen ikkuna" - parantavat luuston vahvuutta ja vähentävät lopulta selkärangan ja ei-nikamamurtumia. Ajan mittaan PTH kuitenkin stimuloi varhaisen OB-linjan solujen ydintekijän kappa B -ligandin (RANK-L) tuotantoa reseptoriaktivaattorina, ja RANK-L lisää osteoklastien (OC) tuotantoa. Tämä lisää luun resorptiota, mikä rajoittaa BMD:n lisäkasvua PTH:n kanssa. Haasteena optimaalisten PTH-hoito-ohjelmien suunnittelussa on maksimoida sen anabolinen aktiivisuus samalla kun kesyttää sen katabolisia vaikutuksia luuhun.
Kliiniset tutkimukset TPTD:llä [rekombinantti ihmisen PTH (1-34)] tai synteettisellä ihmisen PTH:lla (1-34) miehillä rajoittuvat muutamaan tutkimukseen pienillä miehillä. Orwoll ja kollegat satunnaistivat 437 miestä kolmeen ryhmään: lumelääke (PBO) vs. 20 (myöhemmin FDA:n hyväksymä annos) tai 40 ug TPTD:tä päivittäin. He saivat kuitenkin vain keskimäärin 11 kuukautta hoitoa. Kurland ja kollegat satunnaistivat 23 miestä saamaan synteettistä PTH:ta (1-34) (400 IU tai ~25 ug/päivä; N=10) tai PBO:ta (N=13) 18 kuukauden ajaksi. Finkelstein ja kollegat satunnaistivat 27 miestä käyttämään synteettistä PTH:ta (1-34) 24 kuukauden ajan (37 ug/päivä) osana yhdistelmätutkimusta. Siten tuossa tutkimuksessa käytettiin kaksi kertaa hyväksyttyä PTH-annosta (1-34). Walker ja kollegat satunnaistivat miehet käyttämään risedronaattia (35 mg/viikko) (N=10), TPTD:tä (20 ug/vrk) (N=9) tai yhdistelmää (N=10) 18 kuukauden ajan. Näissä tutkimuksissa BMD nousi ~6-14 % lannerangassa ja ~2-4 % reisiluun kaulassa 11-18 kuukauden hoidossa [20 tai 25 ug PTH:lla (1-34)/vrk]. Suuremmat PTH-annokset (1-34) (37 tai 40 ug/päivä) tuottivat vieläkin suurempia vasteita molemmissa kohdissa (2-3 kertaa enemmän). Tämä osoittaa, että vahvempia anabolisia vaikutuksia on mahdollista saavuttaa miehillä näissä lyhyissä aikarajoissa. Nämä annokset ovat kuitenkin vähemmän siedettyjä, eivätkä tutkijat aio käyttää niitä. Pikemminkin ehdotetussa tutkimuksessa käytetään FDA:n hyväksymää TPTD-annosta (20 ug/d) päivittäisenä ihonalaisena injektiona.
PTH:n (1-34) ja alendronaatin tai TPTD:n ja risedronaatin yhdistelmätutkimukset eivät osoittaneet vakuuttavasti synergistisiä vaikutuksia BMD:hen miehillä. Tutkimus, jossa yhdistettiin TPTD ja denosumabi, osoitti yhdistelmän additiivisia vaikutuksia, mutta se tehtiin naisilla. Useita tärkeitä kysymyksiä TPTD-hoidosta miehillä ei ole koskaan käsitelty. Niistä voidaanko TPTD:tä yhdistää edullisesti toiseen "luuaktiiviseen" lääkkeeseen, jolla on samanlainen tai erilainen vaikutusmekanismi? Alan tutkijat tietävät vain, että PTH:n (1-34) lisääminen alendronaattiin miehillä ei tuota additiivisia vaikutuksia. Tässä kokeessa testataan hypoteesia, jonka mukaan samanaikainen CaSR-aktivaatio (kalsimimeettisesti) synergisoi PTH-R-aktivaation (TPTD:llä) kanssa tuottaen miehillä suurempia anabolisia vaikutuksia, mikä näkyy BMD- ja luun vaihtuvuusmarkkereiden (BTM) muutoksissa, verrattuna pelkkään TPTD:hen. Tämä on uusi yhdistelmähoito, joka on hyvin tuettu prekliinisissä tutkimuksissa.
Suunniteltujen toimenpiteiden tieteellinen lähtökohta Tämä on ensimmäinen ihmisillä tehty tutkimus osteoporoosin yhdistelmähoidosta. Molemmat tutkimuksessa käytettävät lääkkeet ovat olleet FDA:n hyväksymiä useiden vuosien ajan, ja niitä on käytetty klinikalla sadoilla tuhansilla potilailla maailmanlaajuisesti: TPTD naisten ja miesten osteoporoosin hoitoon ja sinakalseetti hoitoon HPT:n eri muodot naisilla ja miehillä. Kahta tutkimuksessa käytettävää ainetta ei ole vielä testattu tässä tutkimuksessa tehtävässä yhdistelmämuodossa.
Alla on yhteenveto prekliinisistä tiedoista nuorista (12 viikon ikäisistä) ja vanhemmista (12 kuukauden ikäisistä) uros- ja naarashiiristä.
Prekliiniset tutkimukset: Yhdistetty PTH(1-34) ja kalsimimeetti tuottavat huomattavia anabolisia vaikutuksia hiirten luuhun Sekä solunulkoisilla Ca-sensingreseptoreilla (CaSR) että PTH-reseptoreilla (PTH-R) on keskeinen rooli luun uudelleenmuodostumisen hallinnassa. Ehdollisissa (tai kudosspesifisissä) knockout-hiirissä CaSR:illä on useissa ryhmissä osoitettu olevan avainrooleja luuston kehityksessä sekä OB- ja osteosyyttien toiminnassa. Tällainen työ tukee ajatusta, että korkea solunulkoinen [Ca] ([Ca]e), joka vaikuttaa CaSR:ien kautta, on luussa "anabolinen reitti", joka on samanlainen kuin PTH-R-signaloinnin ajoittainen PTH (1-34) stimulaatio luussa. Useat ryhmät ovat havainneet, että suora CaSR-aktivaatio OC-linjan soluissa vähensi niiden eloonjäämistä, geeniekspressiota ja resorptiotoimintoa. Tämä viittasi siihen, että parannettu OB- ja tukahdutettu OC-toiminto voitaisiin saada aikaan aktivoimalla CaSR:itä eri luusolupopulaatioissa.
Tämän hiirillä tehdyn työn ja PTH-peptidien tunnetun roolin luun anabolisina aineina ihmisillä perusteella suoritettiin tutkimuksia hiirillä sen hypoteesin testaamiseksi, että PTH-R:iden ja CaSR:ien samanaikaisella aktivaatiolla on synergistisiä vaikutuksia luumassaan. Aikuisilla uroshiirillä, joille annettiin ajoittaisia ihonalaisia (SC) PTH(1-34)-injektioita (40-80 ug/kg) ja kalsimimeettistä NPS-R568:aa (20 umol/kg) 4-6 viikon ajan, havaittiin dramaattisia synergistisiä anabolisia vaikutuksia luumassaan. ja voimaa. Pelkästään PTH-injektiot (1-34) lisäsivät merkittävästi trabekulaarista (Tb) luumassaa [Tb luun tilavuus/kudoksen tilavuus (BV/TV)] mikro-CT:llä distaalisessa reisiluun sekä Tb:n paksuutta (TbTh) (p < 0,05) . PTH:n (1-34) ja NPS-R568:n yhteisinjektiot tuottivat merkittävästi suurempia vaikutuksia Tb BV/TV:hen ja TbTh:hen (~21 %; p < 0,01), kun taas NPS-R568-injektioilla yksinään ei ollut vaikutusta. Nämä ovat suuria vaikutuksia luumassaan, jotka on määritetty erittäin herkillä menetelmillä - mikro-CT:llä ja luun histomorfometrialla. Jälkimmäinen on kultastandardi interventioiden vaikutusten testaamiseen dynaamisiin luun aineenvaihduntaprosesseihin. Tämä yhdistelmähoito tuotti myös luun mikroarkkitehtonisia muutoksia (enemmän levymäisiä trabekuleja), jotka olivat yhteensopivia mekaanisesti vahvemman luun kanssa.
PTH (1-34) -hoito vaikuttaa tyypillisesti vähemmän aivokuoreen (Ct). Kuitenkin näissä kokeissa, kun tibiofibulaarisen liitoksen (TFJ) Ct-luuta arvioitiin mikro-CT:llä, oli selvää, että PTH:n (1-34) ja NPS-R568:n yhdistetyt injektiot tuottivat dramaattisia lisäyksiä CtTV:ssä, CtBV:ssä ja CtTh:ssa. 8-10 % (p < 0,05). Siten tämä työ osoitti selkeän "anabolisen synergian" samanaikaisessa PTH-R- ja CaSR-aktivaatiossa sekä Tb- että Ct-luussa aikuisilla uroshiirillä - löydökset voivat olla kliinisesti merkittäviä ja erittäin tärkeitä ehdotetun tutkimuksen kannalta. Samanlaisia ja annoksesta riippuvia lisäyksiä havaittiin L5-nikamien Tb-luussa [BV/TV:ssä, TbTh:ssa ja Tb-luvussa (N); p < 0,05 tai p < 0,01] ja heidän Ct-luussaan TFJ:ssä (CtTV, CtBV ja CtTh; p < 0,05) vanhemmilla naarashiirillä.
Hiirten luubiopsianäytteiden dynaaminen histomorfometria tuki näitä tuloksia. Pelkästään TPTD:n päivittäiset injektiot kuuden viikon ajan aiheuttivat huomattavaa luun muodostumista fluoresoivalla tetrasykliinileimauksella Ct-luuleikkeistä. Kalsimimeettisen NPS R568:n samanaikainen antaminen tehosti luun muodostumista oleellisesti. Tb- ja Ct-luuparametrien kvantitatiiviset analyysit (N = 12 hiirtä/ryhmä) tukivat mikro-CT-tietoja, mikä osoitti vahvan voimakkaan luumassan kasvun tällä yhdistelmällä. Hiiren reisiluiden mekaanisella testauksella luun vahvuus testattiin, ja luut havaittiin olevan vahvempia (suurempi energia epäonnistumiseen) uroshiirillä, joita käsiteltiin yhdistetyllä PTH/NPS-R568 vs. PTH (1-34)+vehikkelillä.
Tutkimuksen perustelut Osteoporoosi ja murtumiin liittyvä vamma ovat tärkeitä iäkkäiden miesten terveysongelmia. Murtumat lisäävät kuolleisuutta. Lonkkamurtuman saaneiden miesten kuolleisuus on kaksi kertaa suurempi kuin samojen lonkkamurtumien saaneiden naisten. Useita lääkkeitä on hyväksytty miesten osteoporoosin hoitoon [bisfosfonaatit, denosumabi ja teriparatidi (TPTD) tai PTH(1-34)], mutta niiden tehokkaimmasta käytöstä on ollut vähän tietoa. TPTD:llä on suuri vetovoima miesten osteoporoosin hoidossa, koska se parantaa merkittävästi luumassaa, rakentaa uudelleen mikroarkkitehtuuria, parantaa luun lujuutta ja vähentää murtumia. Parhaista tavoista käyttää TPTD:tä miesten osteoporoosin hoidossa tiedetään vähän. Pitäisikö sitä käyttää vain monoterapiana vai tuottaako samanaikainen tai peräkkäinen käyttö muiden aineiden kanssa suurinta hyötyä? Ehdotettu kliininen tutkimus on yritys testata uutta yhdistelmähoitoa miesten osteoporoosin hoitoon, joka perustuu jännittäviin prekliinisiin löydöksiin hiirillä. Tiedetään, että TPTD saavuttaa anaboliset vaikutukset stimuloimalla PTH-R:itä OB-linjan soluissa. Kalsimimeetit jäljittelevät korkeiden ekstrasellulaaristen kalsiumpitoisuuksien ([Ca]e) vaikutuksia aktivoimalla CaSR:itä, jotka ilmentyvät monissa solutyypeissä, mukaan lukien OB:t ja OC:t luussa.
A. Erityiset tavoitteet ja testatut hypoteesit Vastatakseen hypoteesiin, että samanaikainen CaSR- ja PTH-R-aktivaatio tuottaa synergistisiä anabolisia vaikutuksia luuhun, suoritetaan kaksoissokkoutettu, PBO-kontrolloitu koe 48 miehellä, joilla on alhainen BMD-testaus. Vanhemmat urosveteraanit, joilla on alhainen BMD DXA:n takia, satunnaistetaan kahteen hoitohaaraan: TPTD+sinakalseetti vs. TPTD+PBO. Tehon päätepisteitä ovat BMD:n muutokset DXA:n ja luun vaihtumismarkkerin (BTM) P1NP:n vaikutuksesta (tavoite 1). Yhdistelmähoidon ja monoterapian farmakodynaamiset (PD) vaikutukset profiloidaan (seerumin Ca, PTH) ja turvallisuus vahvistetaan (tavoite 2). 24 potilaan alaryhmälle (12/hoitoryhmä) suoritetaan yksityiskohtaiset akuutin (8 tunnin) PD-arvioinnit ja kliininen seuranta UCSF CRC:ssä (Clinical Research Center). Turvallisuus arvioidaan kaikilla koehenkilöillä seerumin ja 24 tunnin virtsan Ca-seurannalla sekä haittatapahtuma- ja kliinisillä arvioinneilla. Vaikka molemmat tässä tutkimuksessa käytetyt lääkkeet ovat FDA:n hyväksymiä (TPTD, 20 ug/vrk osteoporoosiin; sinakalseetti, 30 mg/vrk HPT:hen), IND (Investigational New Drug) -sovellus on käytössä tämän lääkeyhdistelmän antamiseksi.
B. Tutkimuksen tavoitteet ja hypoteesit Tavoite 1: Määrittää TPTD+sinakalseettihoidon vaikutukset TPTD+PBO:han verrattuna BMD:hen ja luuaineenvaihduntaan miehillä, joilla on pieni luumassa, arvioimalla vasteita lannerangan (LS) BMD:ssä (ensisijainen päätepiste) ja reisiluun kaulan (FN) BMD ja P1NP-tasot.
Tässä tavoitteessa testataan 2 hypoteesia. Hypoteesi 1a ehdottaa, että BMD-vasteet yhdistetylle TPTD+sinakalseetille ovat suuremmat kuin TPTD+PBO:n aiheuttamat. LS BMD reagoi tyypillisesti nopeasti ja vahvasti TPTD:hen ja on tutkimuksen 1o päätepiste. Muutokset FN BMD:ssä, joka on usein hitaampi reagoiva ja pienempi suuruusluokka, ovat 2o päätepiste. DXA-mittaukset suoritetaan ja analysoidaan alla kuvatulla tavalla. Koehenkilöitä hoidetaan 11 kuukautta (48 viikkoa). Kaikki koehenkilöt saavat Ca- ja D3-vitamiinilisiä koko kokeen ajan. Hypoteesi 1b ehdottaa, että luunmuodostusmarkkeri P1NP lisääntyy enemmän yhdistettynä TPTD+sinakalseetti vs. TPTD+PBO. P1NP on TPTD-toiminnan paras validoitu biomarkkeri, ja se reagoi nopeasti ja vahvasti anaboliseen hoitoon. P1NP:n muutos 3 kuukauden (12 viikon) kohdalla hoidon aloittamisen jälkeen on tutkimuksen keskeinen 2o päätepiste.
TAVOITE 2: Määrittää farmakodynaamiset (PD) vasteet tutkimuslääkkeen antamiseen miehillä, joilla on pieni luumassa, arvioimalla akuutteja ja kroonisia muutoksia seerumissa [Ca] ja plasman intaktissa PTH:ssa lääkkeen annon jälkeen ja muutoksia virtsan Ca-erittymisessä.
PD-tutkimuksissa on testattu 2 hypoteesia tässä tavoitteessa, joka keskittyy fysiologisten vasteiden määrittämiseen ja turvallisuuden varmistamiseen tällä yhdistelmähoidolla. Hypoteesi 2a ehdottaa, että seerumi [Ca] ei putoa >5 % normaalialueen alarajojen alapuolelle vasteena tutkimuslääkkeiden antamiselle. Satunnaistamisen jälkeen koehenkilöt aloittavat annostelun kahdella tutkimuslääkkeellä. Ensin otetaan lähtötilanteen näytteenotto (esitutkimuslääke), ja sitten koehenkilöiltä kerätään veri seerumin [Ca]:n, albumiinin ja PTH:n varalta tiettyinä ajankohtina 8 tunnin kuluessa tutkimuslääkkeiden antamisen jälkeen. Kuten PTH:n in vivo -vaikutuksia koskevasta kirjallisuudesta ilmenee, TPTD pyrkii nostamaan seerumin [Ca]:a, kun taas sinakalseetin odotetaan alentavan koskematonta PTH:ta ja siten seerumin [Ca]:a yleensä ohimenevästi. On odotettavissa, että näiden kahden lääkkeen vaikutuksilla, joiden tiedetään vaikuttavan ihmisillä samankaltaisen ajan kuluessa, on taipumus kumota toisiaan, joten seerumi [Ca] pysyy vakaana ja normaalialueella yhdistelmää käyttävillä potilailla (TPTD). +sinakalseetti). Yleensä suurimman osan TPTD-hoitoa saavista potilaista ja suurimmasta osasta sinakalseettia saavista potilaista lääkkeen vaikutusten pitäisi havaita hyvissä ajoin ennen kuin 24 tuntia on kulunut annostelun jälkeen. Tämän kinetiikan perusteella ei odoteta yhdistetyn hoidon aiheuttavan suuria vakaan tilan muutoksia seerumissa [Ca]. Ainakin on odotettavissa, että seerumin [Ca]:n aleneminen on vaatimatonta (ja ohimenevää), ja vakaan tilan tasot eivät putoa >5 % normaalin alueen alarajan alapuolelle. Tämä arvioidaan huolellisesti sekä akuutisti PD-tutkimuksessa [24 koehenkilössä (12/hoitoryhmä)] että kroonisesti tutkimalla annosta edeltävää seerumia [Ca] koko tutkimuksen ajan (kaikilla koehenkilöillä). Kokonaista PTH:ta seurataan tutkivana päätetapahtumana, koska seerumin PTH-tasot voivat laskea kroonisen sinakalseettihoidon aikana. Endogeenisen PTH-erityksen muutosten määrittäminen voi olla tärkeää, jotta voidaan ymmärtää täysin samanaikaisen TPTD+sinakalseettihoidon PD.
Hypoteesi 2b ehdottaa, että virtsaan Ca-eritys ei ylitä 350 mg/24 tuntia tutkimuslääkkeitä saavilla koehenkilöillä. Tätä parametria tutkitaan huolellisesti koko kokeen ajan näistä syistä. Ensinnäkin TPTD voi nostaa virtsan Ca-pitoisuutta lisääntyneen suoliston Ca-absorption vuoksi [johtuen lisääntyneestä 1,25(OH)2-D-vitamiinista] ja lisääntyneestä Ca mobilisaatiosta luusta (suora PTH-vaikutus). Molemmat vaikutukset lisäävät suodatettua Ca:ta, mikä voi nostaa virtsan Ca:ta. Toiseksi kalsimimeetit voivat myös nostaa virtsan Ca-pitoisuuksia stimuloimalla munuaisten CaSR-arvoja. Hypoteesi 2b perustuu havaintoon, että pelkällä TPTD:llä hoidetut miehet eivät erittäneet >350 mg Ca/24 tuntia aikaisempien kliinisten tutkimusten tietojen mukaan. Lisäksi aikaisemmat tutkimukset potilailla, joilla oli 1o HPT, eivät osoittaneet merkittävää sinakalseetin aiheuttamaa hyperkalsiuriaa. Tiedot virtsan Ca:sta kalsimimeettejä käyttävillä normaaleilla koehenkilöillä ovat kuitenkin niukat. Jos krooninen hyperkalsiuria johtuu yhdistelmähoidosta, on olemassa mahdollisia seurauksia (munuaiskiviä, mahdollisesti munuaisten vajaatoimintaa), joista on tärkeää tietää. Siten virtsan Ca-arvioinnit koko tutkimuksen ajan ovat kriittisiä turvallisuuspäätepisteitä.
C. Ensisijaiset ja toissijaiset tavoitteet Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia DXA:n vaikutuksia LS BMD:hen, kun hoito TPTD (PTH 1-34) + lumelääke vs TPTD + oraalinen kalsimimeettinen sinakalseetti yhdistelmällä miehillä, joilla on pieni luumassa tai osteoporoosi .
Tutkimuksella on kaksi toissijaista tavoitetta: (1) arvioida TPTD (PTH 1-34) + lumelääke vs. TPTD + oraalinen kalsimimeettinen sinakalseetti yhdistelmän vaikutuksia FN BMD:hen DXA:lla miehillä, joilla on pieni luumassa tai osteoporoosi; ja (2) arvioida TPTD (PTH 1-34) + PBO vs. TPTD + oraalinen kalsimimeettinen sinakalseetti yhdistelmän vaikutukset luunmuodostusmarkkerin seerumin P1NP-arvoon miehillä, joilla on pieni luumassa tai osteoporoosi.
Turvallisuusarvioinnissa määritetään (a) akuutit ja krooniset muutokset seerumin Ca ([Ca]) ja plasman koskemattoman PTH:n pitoisuuksissa tutkimuslääkkeiden antamisen jälkeen molemmissa hoitoryhmissä 8 tunnin PD-tutkimuksessa; ja (b) muutokset virtsan 24 tunnin Ca-erittymisessä (koko 11 kuukauden tutkimuksessa) molemmilla hoito-ohjelmilla.
- Tutkimuksen suunnittelu ja protokolla
A. Koehenkilöt 48 miestä satunnaistetaan toiseen kahdesta hoitohaarasta: TPTD + PBO-tabletti (N = 24) tai TPTD + sinakalseettitabletti (N = 24). Kaikkiin etnisiin ja rodullisiin ryhmiin kuuluvia miehiä kannustetaan osallistumaan. Seulonnassa tehtyä DXA-skannausta käytetään sen määrittämiseen, täyttääkö mies BMD-kriteerit tutkimukseen osallistumiselle.
B. Sisällys- ja poissulkemiskriteerit koehenkilöille - kuvattu muualla hakemuksessa
C. Tutkimuslääkkeet ja lisäravinteet Teriparatidi (TPTD) tai PTH 1-34, jotka hankitaan kaupallisista lähteistä ja annetaan 20 mikrogrammaa päivässä SC-injektiona. Cinacalcet tai sensipar, suun kautta otettava kalsimimeetti, annetaan 30 mg:n vuorokausiannoksena suun kautta.
PBO-kontrolli on ostettu "plasebo"-tabletti, joka pakataan täsmälleen samalla tavalla kuin sinakalseetti. Lisäravinteet Ca-sitraattitablettien muodossa (200 tai 500 mg:n tabletit) annetaan molemmissa hoitoryhmissä yhdessä D3-vitamiinin (1 000 kansainvälistä yksikköä) kanssa suun kautta päivittäin. Ca-lisät säädellään yhdessä ravinnon Ca-saannin arvioinnin kanssa siten, että alkuaine Ca:n kokonaismäärä on noin 1 000 mg päivässä.
D. Tutkimusmittaukset Kokeen aikana tehdään monenlaisia mittauksia.
- BMD mitataan LS:stä, lonkasta ja säteestä DXA:lla UCSF CTSI CRC:ssä. Trabecular bone score (TBS) määritetään myös lannerangan DXA-arvioinnin aikana kerätyistä tiedoista käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevia ohjelmistosovelluksia, jotka ovat saatavilla tutkijakeskuksesta.
- Tutkimuskäyntien aikana mitataan luun vaihtuvuuden (BTM) ja D-vitamiinin metaboliittien biokemiallisia markkereita, mukaan lukien: seerumi P1NP, seerumin C-telopeptidi (CTX), luuspesifinen alkalinen fosfataasi (BSAP), osteoprotegeriini (OPG), RANK-L ja 1,25 (OH)2 D-vitamiinia.
- Ruokavalion Ca saanti arvioidaan Block Food Frequency Questionnaire -kyselylomakkeella.
- Tutkimuksen aikana tehdään PD-testaus. Tämä sisältää akuuttien muutosten arvioinnin seerumin Ca-, albumiini-, fosfaatti- ja PTH-tasoissa tutkimuslääkkeiden akuutin annon aikana 8 tunnin PD-testin aikana klinikalla tutkimuksen satunnaiskäynnillä; määritetään krooniset muutokset seerumin kalsium- ja PTH-tasoissa koko tutkimuksen aikana tutkimuslääkeyhdistelmien annon aikana (11 kuukautta kokeesta); virtsan kalsiumin kroonisten muutosten tutkiminen tutkimuskäynneillä koko tutkimuksen aikana.
Tutkimustutkimuksissa perifeerisen veren mononukleaarisolut (PBMC:t) kerätään ottamalla verinäytteitä osallistujista ja näytteet fraktioidaan OB- ja OC-solujen varalta sen määrittämiseksi, muuttavatko nämä kaksi hoitotoimenpidettä solujen tasoja ja ominaisuuksia (geeniekspressiomarkkereita). näiden solujen kiertävät populaatiot.
E.Opintojen kesto ja opintovierailu Kohteet ovat opiskelussa noin 12-13 kuukautta. Seulonta suoritetaan kahdella erillisellä käynnillä. Tätä seuraa 4 viikon sisääntulojakso kelpoisille aiheille. Interventiojakso kestää 11 kuukautta (48 viikkoa).
Seulonta tehdään puhelimitse yhteydenoton aloittamiseksi, tutkimuksen kuvailemiseksi ja vierailun järjestämiseksi tietoisen suostumuksen saamiseksi ja seulonta-DXA-skannauksen tekemiseksi. Seulontakäyntiä on kaksi, joista ensimmäinen sisältää DXA-skannauksen ja toinen laboratoriotestien, täydellisen sairaushistorian ja suoritettavan fyysisen kokeen. Seuraa sisäänajojakso, jonka aikana osallistuja saa 4 viikon ajan vain kalsium- ja D-vitamiinilisiä.
Satunnaiskäyntiin sisältyy laboratoriotestejä ja 8 tunnin PD-tutkimus 12/24 koehenkilölle kummassakin käsissä. Koehenkilöt satunnaistetaan yhteen tutkimuksen hoitoryhmistä ja opetetaan ottamaan päivittäiset injektiot ja tutkimuslääketabletit (sinakalseetti vs. PBO). Viikolla 1 koehenkilöille tehdään laboratoriotestit ja puhelinkäynti. Sen jälkeen viikoilla 4, 8, 12, 20, 24, 36 ja 48 suoritetaan veren ja virtsan laboratoriotestit, haittatapahtumien arviointi ja kliininen seuranta. Viimeisellä käynnillä (viikko 48, noin 11 kuukautta) tehdään seuranta-DXA-skannaus.
F. Päätutkimusmenettelyjen ja interventioiden aikajana (Ma=kuukausi)
Näytöskäynti 1
- Tietoinen suostumus, DXA/TBS
Näytöskäynti 2
- Historia, fyysinen tutkimus, elintoiminnot, seulontalaboratoriot (veri, virtsa), ruokatiheyskysely, AE, samanaikaiset lääkkeet, kynäopetus, lisäravinteet
Satunnaiskäynti - PD-tutkimus, elintoiminnot, laboratoriot (veri, virtsa), AE, samanaikaiset lääkkeet, kynäopetus, lisäravinteet ja tutkimuslääkkeet, kerätty ylimääräinen veri ja PBMC:t, Ca/D-vitamiinin saannin tarkistus
Viikko 1 Vierailu
- Laboratoriotutkimukset, AE, samanaikainen lääkitys, Ca/D-vitamiinin saantitarkastus
Viikko 4 (1 kk) käynti - Elintoiminnot, laboratoriot (veri, virtsa), AE, samanaikaiset lääkkeet, kynäopetus, lisäravinteet ja tutkimuslääkkeet, kerätty ylimääräinen veri ja PBMC:t, Ca/D-vitamiinin saannin tarkistus
Viikko 8 (2 kk) Vierailu
- Elintoiminnot, laboratoriot (veri, virtsa), AE, samanaikaiset lääkkeet, kynäopetus, lisäravinteet ja tutkimuslääkkeet, kerätty ylimääräinen veri ja PBMC:t, Ca/D-vitamiinin saannin tarkistus
Viikko 12 (3 kk) Vierailu
- Elintoiminnot, laboratoriot (veri, virtsa), AE, samanaikaiset lääkkeet, kynäopetus, lisäravinteet ja tutkimuslääkkeet, kerätty ylimääräinen veri ja PBMC:t, Ca/D-vitamiinin saannin tarkistus
Viikko 20 (5 kk) Vierailu - Elintoiminnot, laboratoriot (veri), AE, samanaikaiset lääkkeet, kynäopetus, lisäravinteet ja tutkimuslääkkeet, ylimääräinen verta kerätty, Ca/D-vitamiinin saantitarkastus
Viikko 24 (6 kk) Vierailu
- Elintoiminnot, laboratoriot (veri, virtsa), AE, samanaikaiset lääkkeet, kynäopetus, lisäravinteet ja tutkimuslääkkeet, kerätty ylimääräinen veri ja PBMC:t, Ca/D-vitamiinin saannin tarkistus
Viikko 36 (9 kk) Vierailu
- Elintoiminnot, laboratoriot (veri, virtsa), AE, samanaikaiset lääkkeet, kynäopetus, lisäravinteet ja tutkimuslääkkeet, kerätty ylimääräinen veri ja PBMC:t, Ca/D-vitamiinin saannin tarkistus
Viikko 48 (11. kk) Vierailu
-DXA, TBS, historia, fyysinen tutkimus, elintoiminnot, laboratoriot (veri, virtsa), AE, samanaikaiset lääkkeet, ylimääräinen veri ja PBMC:t kerätty, Ca/D-vitamiinin saannin tarkistus
5. Tutkimusanalyysi
Tilastollinen analyysisuunnitelma
Tilastot sisältävät kuvailevia ja analyyttisiä lähestymistapoja. Käytetään ITT-lähestymistapaa, jossa kaikki satunnaistetut miehet otetaan mukaan analyysiin. Täydelliset seurantatiedot kerätään jokaisesta satunnaistetusta henkilöstä sitoutumisesta riippumatta. Protokollakohtaisia analyyseja tehdään 2o, ja ne on rajoitettu lääkityksen saaneille ja niille, joilla on täydelliset tiedot. Kaikki tilastolliset testaukset suoritetaan nimellisarvolla 0,05 ilman säätöjä useita vertailuja varten.
Ensisijaisen päätepisteen analyysi
11 kuukauden TPTD+sinakalseettihoidon vaikutusten määrittäminen TPTD+PBO:hen verrattuna LS-BMD:hen (ensisijainen päätepiste) Testattaessa 1o-hypoteesia kahden hoitohaaran vaikutuksesta LS-BMD:n prosentuaaliseen muutokseen käytetään t-testiä. jonka kaksipuolinen merkitsevyystaso on 0,05. Puuttuvien tietojen laajuus raportoidaan kaikissa tilastollisissa analyyseissä. Kaiken kaikkiaan puuttuvien datanopeuksien odotetaan olevan alhaisia, koska tutkijat tekevät kaikkensa saadakseen BMD-arvot 11 kuukauden iässä kaikille miehille lääkkeiden käytöstä riippumatta. 1o analyysit ovat säätämättömiä. Käyttäen tavanomaisia tilastollisia menetelmiä ja keskiarvoja sekä julkaistujen TPTD-tutkimusten SD-arvoja, vaikutuskoko (todellinen ero hoitoryhmien keskiarvoissa), joka voidaan havaita hoitoryhmien välisen t-testivertailun perusteella LS BMD:n muutoksista kiinteällä näytekokolla 24/ryhmä laskettiin. Vaikka 20 % koehenkilöistä olisi menetetty seurantaan eivätkä antaneet 11 kuukauden LS BMD -tietoja, 40 otoskoon tutkimuksella on voimavara havaita ryhmien välinen ero jopa 4,0 %. Ero hoito-ohjelmien välillä ~4 % (esim. LS BMD:n keskimääräinen lisäys TPTD+PBO:ssa 5 % vs. 9 % nousu yhdistelmäryhmässä) olisi BMD:n vaikutuksen koko alueella, joka olisi kliinisesti lupaava ja tukisi pyrkimistä. lisätutkimuksia tästä osteoporoosin yhdistelmähoidosta.
Toissijaisten päätepisteiden analyysi
Määrittää 11 kuukauden TPTD+sinakalseettihoidon vaikutukset TPTD+PBO:han verrattuna FN:n BMD:hen ja luunmuodostusmarkkerin P1NP tasoihin (toissijaiset päätepisteet).
FN BMD:lle ja P1NP-muutoksen logaritmille käytetään samanlaista lähestymistapaa kuin yllä olevaan ensisijaiseen päätepisteeseen. Tutkimuspohjalta TBS:n muutokset lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun analysoidaan sellaisena kuin BMD on. Kaikki hypoteesit testataan nimellisellä 0,05 kaksipuolisella merkitsevyystasolla ilman muodollista säätöä useiden vertailujen osalta. 2o-tulosten analyysissä ja muissa 2o-analyyseissä tunnustetaan, että tämä saattaa lisätä tyypin 1 virhetasoa useiden testausten vuoksi. Tämän huolen lieventämiseksi erotetaan selvästi 1o- ja 2o-päätepisteet sekä tutkivia analyyseja. Tarkastellaan johdonmukaisuutta useiden päätepisteiden välillä ja noudatetaan varovaisuutta tulkittaessa marginaalisesti merkittäviä löydöksiä, erityisesti odottamattomia tuloksia, jotka eivät perustu a priori hypoteeseihin. Puuttuvien tietojen laajuus raportoidaan kaikissa tilastollisissa analyyseissä. Kaiken kaikkiaan puuttuvien datanopeuksien odotetaan olevan alhaisia, koska kaikilla miehillä yritetään saada BMD 11 kuukauden kohdalla ja P1NP 3 kuukauden kohdalla lääkkeiden käytöstä riippumatta. 1o analyysit ovat säätämättömiä.
Tällä tutkimuksella on 80 %:n teho (alfa = 0,05) havaita ryhmien välinen ero FN-BMD:n muutoksessa niinkin pieni kuin 3,5 %. Koska TPTD:n vaikutukset FN-BMD:hen lyhytaikaisissa tutkimuksissa ovat pieniä, tiedetään, että +3,5 % voi olla kunnianhimoinen ero lonkan BMD-hoitojen välillä. Piste-arviot voivat kuitenkin antaa viitteitä siitä, onko yhdistelmällä parempia vaikutuksia lonkan luun mineraalitiheyteen, ja auttaa tutkijoita suunnittelemaan tämän yhdistelmän tulevia tutkimuksia.
P1NP-muutoksen jakauma on ei-gaussinen useissa tutkimuksissa, mikä vaatii log-muunnoksen (log-suhde) ja takaisinmuunnoksen esittämistä varten. Käyttäen PaTH-tutkimuksen (lisäkilpirauhashormoni ja alendronaatti osteoporoosin hoitoon) tietoja P1NP:n 3 kuukauden muutoksesta, takaisinmuuntunut keskimääräinen muutos (95 % CI) oli +148 % (117 %, 183 %). PaTH:n log-suhteen SD:n perusteella otoskoko 40 (20/ryhmä, olettaen, että 20 % ei-valmistuneita) antaa 80 % tehon alfa = 0,05 +137 % eron havaitsemiseksi (esim. 148 %:sta 285 prosenttiin TPTD+sinakalseettihoitoa saaneiden miesten P1NP-vasteiden välillä vs. TPTD+PBO.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94121-1563
- San Francisco VA Medical Center, San Francisco, CA
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- DXA BMD T-pisteet < tai = -2,0 joko lannerangan (LS), reisiluun kaulan (FN) tai koko lonkan (TH) kohdissa; tai DXA BMD T-pistemäärä < tai = -1,5, jossa on vähintään yksi tärkeä kliininen lisäriskitekijä osteoporoottiseen murtumaan [esim. haurausmurtuma 50 vuoden iän jälkeen; vanhempien lonkkamurtuma; aiempi hypogonadismi, aiempi glukokortikoidihoito (> 3 kuukautta ennen), tupakointi, yleinen nikamamurtuma tai aiempi kilpirauhasen liikatoiminta vakaalla hoidolla]
- Vähintään 2 LS-nikamatasoa luotettavilla BMD-arvoilla (eli vähintään 2 ilman puristusta tai laitteistoa)
Poissulkemiskriteerit:
- Muu metabolinen luusairaus kuin osteoporoosi (esim. Pagetin tauti, hyperparatyreoosi)
- mikä tahansa osteoporoosin lääkehoito 12 kuukauden sisällä; mikä tahansa aikaisempi TPTD-kurssi > tai = 3 kuukautta; mikä tahansa anamneesissa IV-bisfosfonaattihoito; suun kautta otettava bisfosfonaattihoito yli 3 kuukautta viimeisen 2 vuoden aikana; oraalinen bisfosfonaattihoito yli 2 vuotta koskaan; tai denosumabin käyttö (viimeisten 3 vuoden aikana tai > 3 tai = koskaan pistosta).
- Suun kautta otettu glukokortikoidi (> tai = 5 mg prednisonia) otettuna 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
- Hyperkalsemia (albumiinikorjattu seerumi [Ca] >10,2 mg/dl), hypokalsemia (albumiinikorjattu seerumi [Ca] <8,8 mg/dL), kohonnut intakt PTH-taso tai hyperkalsiuria (virtsan Ca > 300 mg/24 tuntia) seulonta
- 25 OH D-vitamiinitasot <20 ng/ml tai >80 ng/ml seulonnassa
- Arvioitu glomerulussuodatusnopeus < 30 ml/min (kroonisen munuaissairauden (CKD) vaihe 4 tai 5)
- Syöpä viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi ei-melanomatoottiset ihosyövät
- Aiempi luuston säteily, aiempi osteosarkooma tai luumetastaaseja
- Päihteiden väärinkäyttö (>3 annosta/päivä), maksasairaus tai maksan vajaatoiminta (epänormaalit maksan toimintakokeet määritellään yli 3 kertaa normaalin ylärajaksi), tunnettu maksakirroosi, imeytymishäiriö
- Huonosti hallittu diabetes (A1c > 9,0 %) tai nykyinen tiatsolidiinidionihoito
- CYP2D6:n kautta metaboloituvat lääkkeet (esim. flekainidi, trisykliset masennuslääkkeet) ja voimakkaat CYP3A4:n indusoijat tai estäjät (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli)
- Testosteronihoito annoksen muutoksilla viimeisen 12 kuukauden aikana; tai androgeenideprivaatiohoitoa 12 kuukauden sisällä
- Tyreotropiinin (TSH) taso < 0,01
- Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, QT-ajan piteneminen, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai äkillinen sydänkuolema ja muut tilat, jotka altistavat QT-ajan pidentymiselle ja kammioiden rytmihäiriöille
- Yliherkkyys teriparatidille tai Forteon apuaineille
- Muiden kalsiumia alentavien lääkkeiden (esim. kalsitoniinin, bisfosfonaattien, denosumabin) käyttö
- Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta
- Korkea aktiivisen virtsakivitaudin riski, joka määritellään kliinisesti viimeisen 5 vuoden aikana kliiniseen munuaiskiviin
- Ylempi maha-suolikanavan (GI) verenvuoto, jolla on ollut kliininen ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto viimeisen 10 vuoden aikana ja joka on todettu lopullisesti hoidetuksi kirurgisella toimenpiteellä
- Ortostaattinen hypotensio tai tiedossa oleva ortostaattinen hypotensio, joka on dokumentoitu kaaviossa tai jonka potilas on toimittanut kliinisen anamneesin yhteydessä
- Sydämen vajaatoiminta diagnosoi joko oireisen sydämen vajaatoiminnan, joka vaati lääkehoitoa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: teriparatidi (TPTD) + kalsimimeettinen sinakalseetti
Yhdistelmäryhmä: Miehet, jotka on satunnaistettu tähän ryhmään, saavat päivittäin ihonalaisia injektioita teriparatidia [PTH (1-34)] (20 mikrogrammaa päivässä) ja nielevät samanaikaisesti 30 mg:n sinakalseettitabletin.
Miehet molemmissa tutkimusryhmissä ottavat yhteensä noin 1000 mg alkuaine Ca:ta ruokavalionsa ja tutkimuksen mukana toimitettujen Ca-lisäaineiden (Ca-sitraatti) ja noin 1000 IU D3-vitamiinin kautta.
Miehiä seurataan ja arvioidaan koko tutkimuksen ajan käyttämällä tutkimusprotokollassa esitettyjä kliinisiä (elintoiminnot, haittatapahtumat), laboratorio- (veri- ja virtsakokeet) ja densitometrisiä menetelmiä (DXA BMD ja TBS).
|
Teriparatidi tai PTH 1-34 on 34 aminohapon peptidi, joka on johdettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla ihmisen lisäkilpirauhashormonin autenttisesta sekvenssistä.
Sitä annetaan ihonalaisena injektiona 20 mikrogramman vuorokaudessa tutkimuksessa molemmissa hoitoryhmissä tutkimuksen 48 viikon tai 11 kuukauden ajan.
Muut nimet:
Tämä lääke on oraalisesti aktiivinen kalsimimeetti (lääke, joka aktivoi Ca-sensing-reseptoreita kohdesoluissa), jota annetaan päivittäin suun kautta miehille, jotka on satunnaistettu kokeelliseen hoitoryhmään (nro 1).
Cinacalcet-tabletit annetaan samanaikaisesti PTH(1-34)- tai teriparatidi-injektion kanssa.
Sinakalseettia annetaan vain kerran vuorokaudessa, mutta joka päivä satunnaiskäynnistä alkaen tutkimuksen 48 viikon tai 11 kuukauden ajan.
Muut nimet:
Tutkimuksessa käytetään Ca-sitraattilisäaineita (200 tai 250 mg alkuaine Ca/oraalinen tabletti).
Jokaisella koehenkilöllä on keskimääräinen ravinnon Ca-saanti, joka on kvantifioitu Food Frequency Questionaire -kyselyllä.
Jokainen koehenkilö ottaa riittävästi Ca-sitraattilisäravinteita, jotta Ca:n kokonaissaanti on ~1000 mg päivässä (ruokavalio + lisäravinteet).
Ca-lisät jaetaan päivälle niin, että kaikki yli 500 mg:n lisäravinteet otetaan kahdessa eri ajankohdassa.
Tutkimusapteekkimme hankkimat Ca-sitraattilisät ovat korkealaatuisia ja koostuvia.
Ca-lisät aloitetaan seulontakäynnillä 2 ja annetaan 4 viikon sisäänajojakson ajan.
Kun koehenkilöt on satunnaistettu kokeen haaraan 1 tai 2, koehenkilöt jatkavat päivittäisten Ca-lisien ottamista samalla annoksella ja samalla kertaa kuin sisäänajojakson aikana.
Tämä päivittäinen annostelu jatkuu satunnaistuspäivästä 48 viikon tai 11 kuukauden kokeen loppuun.
Muut nimet:
Koehenkilöille annetaan 1000 IU D3-vitamiinia tabletteina suun kautta kerran vuorokaudessa milloin tahansa päivän aikana.
D3-vitamiinilisät hankkii tutkimusapteekkimme ja tutkimukseen valitut lisäravinteet ovat korkealaatuisia ja koostuvia.
D3-vitamiinilisät aloitetaan kokeen seulontakäynnillä 2 ja annetaan 4 viikon sisäänajojakson ajan.
Kun koehenkilöt on satunnaistettu kokeen ryhmään 1 tai 2, koehenkilöt jatkavat päivittäisten D3-vitamiinilisien ottamista samalla annoksella ja samaan aikaan kuin sisäänajojakson aikana.
Päivittäinen annostelu jatkuu satunnaiskäynnin päivästä tutkimuksen 48 viikon tai 11 kuukauden loppuun.
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: teriparatidi (TPTD) + lumelääke
Monoterapiaryhmä: Miehet, jotka on satunnaistettu tähän ryhmään, ottavat päivittäin ihon alle teriparatidia [PTH (1-34)] (20 mikrogrammaa päivässä) ja nielevät samanaikaisesti lumetabletin.
Miehet molemmissa tutkimusryhmissä ottavat yhteensä noin 1000 mg alkuaine Ca:ta ruokavalionsa ja tutkimuksen mukana toimitettujen Ca-lisäaineiden (Ca-sitraatti) ja noin 1000 IU D3-vitamiinin kautta.
Miehiä seurataan ja arvioidaan koko tutkimuksen ajan käyttämällä tutkimusprotokollassa esitettyjä kliinisiä (elintoiminnot, haittatapahtumat), laboratorio- (veri- ja virtsakokeet) ja densitometrisiä menetelmiä (DXA BMD ja TBS).
|
Teriparatidi tai PTH 1-34 on 34 aminohapon peptidi, joka on johdettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla ihmisen lisäkilpirauhashormonin autenttisesta sekvenssistä.
Sitä annetaan ihonalaisena injektiona 20 mikrogramman vuorokaudessa tutkimuksessa molemmissa hoitoryhmissä tutkimuksen 48 viikon tai 11 kuukauden ajan.
Muut nimet:
Tutkimuksessa käytetään Ca-sitraattilisäaineita (200 tai 250 mg alkuaine Ca/oraalinen tabletti).
Jokaisella koehenkilöllä on keskimääräinen ravinnon Ca-saanti, joka on kvantifioitu Food Frequency Questionaire -kyselyllä.
Jokainen koehenkilö ottaa riittävästi Ca-sitraattilisäravinteita, jotta Ca:n kokonaissaanti on ~1000 mg päivässä (ruokavalio + lisäravinteet).
Ca-lisät jaetaan päivälle niin, että kaikki yli 500 mg:n lisäravinteet otetaan kahdessa eri ajankohdassa.
Tutkimusapteekkimme hankkimat Ca-sitraattilisät ovat korkealaatuisia ja koostuvia.
Ca-lisät aloitetaan seulontakäynnillä 2 ja annetaan 4 viikon sisäänajojakson ajan.
Kun koehenkilöt on satunnaistettu kokeen haaraan 1 tai 2, koehenkilöt jatkavat päivittäisten Ca-lisien ottamista samalla annoksella ja samalla kertaa kuin sisäänajojakson aikana.
Tämä päivittäinen annostelu jatkuu satunnaistuspäivästä 48 viikon tai 11 kuukauden kokeen loppuun.
Muut nimet:
Koehenkilöille annetaan 1000 IU D3-vitamiinia tabletteina suun kautta kerran vuorokaudessa milloin tahansa päivän aikana.
D3-vitamiinilisät hankkii tutkimusapteekkimme ja tutkimukseen valitut lisäravinteet ovat korkealaatuisia ja koostuvia.
D3-vitamiinilisät aloitetaan kokeen seulontakäynnillä 2 ja annetaan 4 viikon sisäänajojakson ajan.
Kun koehenkilöt on satunnaistettu kokeen ryhmään 1 tai 2, koehenkilöt jatkavat päivittäisten D3-vitamiinilisien ottamista samalla annoksella ja samaan aikaan kuin sisäänajojakson aikana.
Päivittäinen annostelu jatkuu satunnaiskäynnin päivästä tutkimuksen 48 viikon tai 11 kuukauden loppuun.
Muut nimet:
Kokeessa oleva lumetabletti ostetaan Consolidated Midland Corporationilta Brewsterista, NY:stä.
Jokainen valkoinen tabletti sisältää laktoosia, steariinihappoa ja magnesiumstearaattia (yhteensä 330 mg).
Koehenkilöt, jotka on satunnaistettu lumelääkeryhmään tai plaseboryhmään 2 - ottavat yhden tabletin suun kautta samaan aikaan, kun hän pistää teriparatidia joka päivä.
Plasebotabletteja annetaan vain kerran päivässä, mutta joka päivä satunnaiskäynnistä alkaen tutkimuksen 48 viikon tai 11 kuukauden ajan.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
TPTD+sinakalseettihoidon vaikutukset TPTD+PBO:han verrattuna lannerangan BMD:hen miehillä, joilla on pieni luumassa
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
Hypoteesi 1a ehdottaa, että BMD-vasteet yhdistetylle TPTD+sinakalseetille ovat suuremmat kuin TPTD+PBO:n aiheuttamat.
LS BMD reagoi tyypillisesti nopeasti ja vahvasti TPTD:hen ja on tutkimuksen 1o päätepiste.
DXA-mittaukset suoritetaan ja analysoidaan standardiprotokollien mukaisesti lähtötilanteessa ja kokeen lopussa.
Koehenkilöitä hoidetaan 11 kuukautta (48 viikkoa).
Kaikki koehenkilöt saavat Ca- ja D3-vitamiinilisiä koko kokeen ajan.
Laskettava muuttuja/päätepiste on LS-BMD:n prosentuaalinen muutos lähtötasosta 48 viikkoon/11 kuukauden hoitoon.
|
48 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
TPTD+sinakalseettihoidon vaikutukset TPTD+PBO:han verrattuna seerumin P1NP:hen miehillä, joilla on pieni luumassa
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
Hypoteesi 1b ehdottaa, että seerumin P1NP (tyypin 1 kollageenin N-terminaalinen propeptidi), joka on erittäin herkkä luun vaihtuvuuden ja erityisesti luun muodostumisen merkkiaine, lisääntyy enemmän miehillä, joita hoidetaan TPTD+sinakalseettia vastaan TPTD+PBO:lla.
Seerumin P1NP on paras validoitu TPTD-toiminnan biomarkkeri ja reagoi nopeasti ja vahvasti anaboliseen hoitoon.
Tämä toissijainen päätetapahtuma arvioidaan 3 kuukauden/12 viikon vierailulla paastotilassa aamulaboratoriotesteissä (ennen tutkimuslääkkeen antamista).
Päätepiste on luunmuodostusmerkkiaineen verikoe, jossa verrataan 1. päivän/satunnaiskäynnin tuloksia tutkimuskäyntiin 3 kuukauden/12 viikon kohdalla.
Prosenttimuutos tässä luunmuodostusmarkkerissa on muuttuja, joka muodostaa tämän toissijaisen päätepisteen.
|
48 viikkoa
|
|
TPTD+sinakalseettihoidon vaikutukset TPTD+PBO:han verrattuna reisiluun kaulan BMD:hen miehillä, joilla on pieni luumassa
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
Hypoteesi 1a ehdottaa myös, että reisiluun kaulan BMD-vasteet yhdistetylle TPTD+sinakalseetille ovat suuremmat kuin TPTD+PBO:n aiheuttamat.
FN-BMD-vasteet ovat yleensä pienempiä kuin LS-BMD-vasteet TPTD:lle, ja tämä tavoite testaa, tuottaako yhdistelmähoito (CaSR-aktivaatio + PTH-R-aktivaatio) suurempia BMD-vasteita FN-kohdassa miehillä, joilla on alhainen BMD.
FN BMD:n prosentuaalinen muutos lähtötasosta 48 viikkoon/11 kuukauden hoitoon on se muuttuja/päätepiste, joka lasketaan.
|
48 viikkoa
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Farmakodynaamiset vasteet TPTD+sinakalseetille ja TPTD+PBO:lle miehillä, joilla on pieni luumassa
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
Tässä tuloksessa on kaksi komponenttia, jotka testaavat kahta hypoteesia.
Hypoteesi 2a ehdottaa, että seerumin Ca-tasot eivät laske >5 % normaalin alarajojen alapuolelle vasteena tutkimuslääkkeille.
Hypoteesi 2b ehdottaa, että virtsan Ca-eritys ei ylitä 350 mg/24 h miehillä, joita hoidetaan kroonisesti tutkimuslääkkeillä.
Hypoteesi 2a on kahdella tavalla: (1) PD-testaus tehdään satunnaiskäynnillä, jossa sarjaverinäytteet (seerumin Ca, PTH, fosfaatti, albumiini) otetaan ajankohtana 0, 2, 4 ja 8 tuntia tutkimuslääkkeiden ottamisesta. annettu (akuutti PD).
(2) Koko tutkimuksen ajan PD-vasteet arvioidaan mittaamalla seerumin Ca-tasot (ja albumiini, fosfaatti, PTH) jokaisella käynnillä.
Tämä arvioi kroonisia muutoksia seerumin mineraaleissa ja PTH:ssa 48 viikon/11 kuukauden hoidolla (krooninen PD).
24 tunnin virtsan Ca määritetään lähtötilanteessa ja määrättyinä aikoina täydessä tutkimuksessa (krooninen PD).
Virtsan Ca ei odoteta ylittävän 350 mg tutkimuksen aikana.
Jokaista arvioinnin ajankohtaa verrataan perusarvoihin.
|
48 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Dolores M. Shoback, MD, San Francisco VA Medical Center, San Francisco, CA
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Luun sairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Metaboliset sairaudet
- Luusairaudet, aineenvaihdunta
- Osteoporoosi
- Kalsiumia säätelevät hormonit ja aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Luutiheyden säilyttämisaineet
- Mikroravinteet
- Hormoniantagonistit
- Vitamiinit
- Antikoagulantit
- Kelatointiaineet
- Sekvestoivat aineet
- Kalsiumia kelatoivat aineet
- Kalsimimeettiset aineet
- Sinakalseetti
- Natriumsitraatti
- Kalsium, ruokavalio
- Kalsium
- D-vitamiini
- Teriparatidi
- Hormonit
- Kolekalsiferoli
- Sitruunahappo
- Lisäkilpirauhashormoni
Muut tutkimustunnusnumerot
- ENDB-012-17F
- 1 IO1 CX001514-01A2 (Muu apuraha/rahoitusnumero: Department of Veterans Affairs)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Miesten osteoporoosi
-
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child...RekrytointiSynnynnäinen lisämunuaisen hyperplasia (CAH) | Familial Male-Limited Precocious Puberty (FMPP)Yhdysvallat