Nova terapia combinada para osteoporose em homens (Osteo-Men)

NOVA TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA OSTEOPOROSE EM HOMENS

1. Antecedentes para o Estudo

   Qual é o risco de fraturas osteoporóticas em homens e por que os homens perdem massa óssea? A osteoporose é uma condição negligenciada nos homens. No entanto, os homens sofrem aproximadamente 30% das 1,5 milhão de fraturas que ocorrem anualmente nos EUA. Fraturas são caras. Os custos estimados são de pelo menos US$ 20 bilhões por ano. Este número, sem dúvida, aumentará substancialmente à medida que a população envelhece. Além disso, esses custos não levam em consideração a carga pessoal e social das fraturas, especialmente as de quadril. Um em cada 6 homens sofrerá uma fratura de quadril quando atingir a idade de 90 anos. Um homem que fratura o quadril em qualquer idade apresenta maior incapacidade após essa fratura e é muito menos provável que recupere sua capacidade de andar e viver de forma independente posteriormente. Os homens também têm um risco maior de morrer devido às complicações das fraturas de quadril. No geral, a mortalidade em um ano para pacientes com fratura de quadril é de aproximadamente 20%. No entanto, a mortalidade em homens com fraturas de quadril é incrivelmente alta em ~ 37,5% no primeiro ano.

   A fisiopatologia da perda óssea em homens idosos difere de maneira importante da osteoporose pós-menopáusica. A perda óssea relacionada à idade em homens começa na 6ª década, com anormalidades nutricionais e hormonais desempenhando papéis importantes. Fatores contribuintes incluem diminuição da absorção intestinal de Ca, deficiência ou insuficiência de vitamina D e hiperparatireoidismo (HPT) secundário (2o). Os níveis de testosterona diminuem com a idade nos homens e, ao fazê-lo, os níveis de estradiol também diminuem. Evidências consideráveis ​​apóiam um papel importante do estradiol na manutenção da massa óssea tanto em homens quanto em mulheres. Os homens perdem massa óssea trabecular e cortical com a idade. O osso trabecular se afina nos homens, em vez de perfurar, como ocorre nas mulheres, e a remodelação óssea cortical excessiva é uma força dominante em homens mais velhos. Nos homens, a aposição do osso periosteal não acompanha a reabsorção endosteal e os ossos enfraquecem. Com trauma mínimo, podem ocorrer fraturas por fragilidade. Assim, a formação óssea reduzida é um mecanismo chave subjacente à perda óssea em homens, mais do que as altas taxas de reabsorção óssea observadas na deficiência de estrogênio na pós-menopausa. Por essas razões, os regimes anabólicos que aumentam a formação óssea podem alcançar melhores resultados clínicos em homens em comparação com os agentes antirreabsortivos comumente usados. Este estudo testará uma nova terapia de combinação anabólica em homens.

   Quão eficazes são os tratamentos atuais para osteoporose em homens? Vários agentes foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para tratar a osteoporose em homens: bisfosfonatos; denosumabe; e teriparatida (TPTD) ou hormônio da paratireoide (PTH) (1-34). Em ensaios envolvendo homens, esses agentes mostraram aumentar a densidade mineral óssea (DMO) por absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA) em locais-chave do esqueleto, quantitativamente semelhantes aos seus efeitos em mulheres na pós-menopausa. Em apenas alguns estudos adequadamente desenvolvidos, houve uma redução nas fraturas vertebrais incidentes em homens de alto risco e/ou naqueles em terapia de privação de andrógenos.

   As injeções intermitentes de TPTD são atraentes como tratamento para a osteoporose em homens porque o agente tem ações anabólicas potentes. A TPTD aumenta a formação óssea, refletida por marcadores bioquímicos aprimorados da atividade osteoblástica (OB), como propeptídeo N-terminal do colágeno tipo 1 (P1NP) e fosfatase alcalina específica do osso (BSAP) no sangue, e pela quantificação histomorfométrica direta da formação óssea , e taxas de aposição mineral. O TPTD também melhora a microarquitetura do osso por micro-CT (espessura trabecular e conectividade) e aumenta a maturação ou o número de precursores osteogênicos circulantes e células-tronco no sangue em mulheres na pós-menopausa. TPTD in vitro estimula a proliferação de células-tronco mesenquimais e seu compromisso com a linhagem OB como osteoprogenitores. O PTH (1-34) também aumenta a diferenciação de OBs precoces e a produção de matriz, bloqueia a apoptose de OBs e osteócitos e reduz a produção do inibidor Wnt esclerostina pelos osteócitos. As ações anabólicas do tratamento com PTH dentro de um período de tempo definido (18 a 24 meses em humanos) - chamado de "janela anabólica" - melhoram a resistência óssea e, por fim, reduzem as fraturas da coluna e não vertebrais. Com o tempo, no entanto, o PTH estimula a produção do ativador do receptor do ligante do fator nuclear kappa B (RANK-L) pelas células da linhagem OB inicial, e o RANK-L aumenta a produção de osteoclastos (OC). Isso aumenta a reabsorção óssea, o que limita os ganhos adicionais na DMO com PTH. O desafio em projetar regimes de tratamento ideais com PTH é maximizar sua atividade anabólica, ao mesmo tempo em que controla seus efeitos catabólicos no osso.

   Ensaios clínicos com TPTD [PTH humano recombinante (1-34)] ou PTH humano sintético (1-34) em homens são limitados a alguns estudos com um pequeno número de homens. Orwoll e colegas randomizaram 437 homens em 3 grupos: placebo (PBO) vs 20 (a dose posteriormente aprovada pela FDA) ou 40 ug de TPTD diariamente. No entanto, eles completaram apenas uma média de 11 meses de tratamento. Kurland e colegas randomizaram 23 homens para PTH sintético (1-34) (400 UI ou ~25 ug/dia; N=10) ou PBO (N=13) por 18 meses. Finkelstein e colegas, como parte de um estudo combinado, randomizaram 27 homens para PTH sintético (1-34) por 24 meses (37 ug/dia). Assim, aquele estudo utilizou o dobro da dose aprovada de PTH (1-34). Walker e colegas randomizaram homens para risedronato (35 mg/semana) (N=10), TPTD (20 ug/dia) (N=9) ou a combinação (N=10) por 18 meses. Nesses estudos, a DMO aumentou ~6-14% na coluna lombar e ~2-4% no colo do fêmur com 11-18 meses de tratamento [com 20 ou 25 µg de PTH (1-34)/dia]. Doses mais altas de PTH (1-34) (37 ou 40 ug/dia) produziram respostas ainda maiores em ambos os locais (2-3 vezes mais). Isso indica que é possível obter efeitos anabólicos mais fortes em homens dentro desses curtos períodos de tempo. No entanto, essas doses são menos toleradas e os investigadores não planejam usá-las. Em vez disso, o estudo proposto usará a dose de TPTD aprovada pela FDA (20 ug/d) por injeção subcutânea diária.

   Estudos de combinação de PTH (1-34) com alendronato ou TPTD com risedronato não mostraram efeitos sinérgicos convincentes na DMO em homens. Um estudo combinando TPTD e denosumabe mostrou efeitos aditivos da combinação, mas foi feito em mulheres. Várias questões importantes sobre o tratamento de TPTD em homens nunca foram abordadas. Entre eles, o TPTD pode ser combinado vantajosamente com outra droga "ativa para os ossos" que tenha um mecanismo de ação semelhante ou diferente? Os investigadores da área sabem apenas que a adição de PTH (1-34) ao alendronato em homens não produz efeitos aditivos. Este estudo testará a hipótese de que a ativação simultânea de CaSR (por calcimimético) sinergiza com a ativação de PTH-R (por TPTD) para produzir maiores efeitos anabólicos em homens, refletidos por alterações na DMO e nos marcadores de remodelação óssea (BTMs), em comparação com TPTD sozinho. Esta é uma nova terapia de combinação que é bem suportada em estudos pré-clínicos.

2. Premissa científica para a intervenção planejada Este é o primeiro estudo em humanos de uma terapia combinada para a osteoporose. Ambos os medicamentos que serão usados ​​no estudo foram aprovados pela FDA há muitos anos e têm sido usados ​​na clínica em centenas de milhares de pacientes em todo o mundo: TPTD para o tratamento da osteoporose em mulheres e homens e cinacalcet para o tratamento de várias formas de HPT em mulheres e homens. Os dois agentes a serem usados ​​no ensaio ainda não foram testados no formato de combinação que será feito neste estudo.

   Abaixo estão resumidos os dados pré-clínicos de camundongos machos e fêmeas jovens (12 semanas de idade) e idosos (12 meses de idade).

   Estudos pré-clínicos: PTH(1-34) combinado e Calcimimético produzem efeitos anabólicos marcantes no osso em camundongos Ambos os receptores extracelulares de detecção de Ca (CaSRs) e receptores de PTH (PTH-Rs) desempenham papéis centrais no controle da remodelação óssea. Em camundongos knockout condicionais (ou específicos de tecido), os CaSRs demonstraram desempenhar papéis-chave no desenvolvimento do esqueleto e na OB e na função dos osteócitos por vários grupos. Tal trabalho apóia a ideia de que a alta [Ca] extracelular ([Ca]e), agindo através de CaSRs, é uma "via anabólica" no osso, semelhante à estimulação intermitente de PTH (1-34) da sinalização de PTH-R no osso. Vários grupos descobriram que a ativação direta do CaSR em células da linhagem OC reduziu sua sobrevivência, expressão gênica e função reabsortiva. Isso sugeriu que a função OB aprimorada e OC suprimida pode ser realizada por meio da ativação de CaSRs em diferentes populações de células ósseas.

   Com base neste trabalho em camundongos e no conhecido papel dos peptídeos PTH como agentes anabólicos ósseos em humanos, estudos foram feitos em camundongos para testar a hipótese de que a ativação simultânea de PTH-Rs e CaSRs tem efeitos sinérgicos na massa óssea. Camundongos machos adultos que receberam injeções subcutâneas (SC) intermitentes de PTH(1-34) (40-80 ug/kg) e o calcimimético NPS-R568 (20 umole/kg) por 4-6 semanas mostraram efeitos anabólicos sinérgicos dramáticos na massa óssea e força. As injeções isoladas de PTH (1-34) aumentaram significativamente a massa óssea trabecular (Tb) [volume de osso/tecido de Tb (BV/TV)] por micro-CT no fêmur distal, bem como a espessura de Tb (TbTh) (p <0,05) . As co-injeções de PTH (1-34) e NPS-R568 produziram efeitos significativamente maiores em Tb BV/TV e TbTh (em ~21%; p<0,01), enquanto as injeções de NPS-R568 sozinhas não tiveram efeito. Estes são grandes efeitos na massa óssea, conforme determinado por métodos altamente sensíveis - micro CT e histomorfometria óssea. Este último é o padrão-ouro para testar os efeitos de uma intervenção nos processos metabólicos ósseos dinâmicos. Essa terapia combinada também produziu alterações na microarquitetura óssea (trabéculos mais semelhantes a placas), compatíveis com osso mecanicamente mais forte.

   O osso cortical (Ct) é tipicamente menos afetado pelo tratamento com PTH (1-34). No entanto, nesses experimentos, quando o osso Ct na junção tibiofibular (TFJ) foi avaliado por micro-CT, ficou claro que as injeções combinadas de PTH (1-34) e NPS-R568 produziram aumentos dramáticos em CtTV, CtBV e CtTh de 8-10% (p<0,05). Assim, este trabalho demonstrou clara "sinergia anabólica" da ativação concomitante de PTH-R e CaSR em ambos os ossos Tb e Ct em camundongos machos adultos - achados potencialmente clinicamente significativos e altamente relevantes para o estudo proposto. Aumentos semelhantes e dependentes da dose foram observados no osso Tb da vértebra L5 [em BV/TV, TbTh e número de Tb (N); p<0,05 ou p<0,01] e em seu osso Ct no TFJ (CtTV, CtBV e CtTh; p<0,05) em camundongos fêmeas idosos.

   A histomorfometria dinâmica em espécimes de biópsia óssea em camundongos apoiou esses resultados. Injeções diárias durante 6 semanas de TPTD sozinho induziram formação óssea substancial por marcação com tetraciclina fluorescente de seções ósseas Ct. A formação óssea foi substancialmente aumentada pela co-administração de NPS R568 calcimimético. As análises quantitativas dos parâmetros ósseos Tb e Ct (N=12 camundongos/grupo) apoiaram os dados micro-CT, indicando aumentos robustos na massa óssea com esta combinação. Por meio de testes mecânicos dos fêmures de camundongos, a resistência óssea foi testada e os ossos foram considerados mais fortes (maior energia até a falha) nos camundongos machos tratados com PTH/NPS-R568 combinado vs PTH (1-34)+veículo.

3. Justificativa do estudo Osteoporose e incapacidade relacionada a fraturas são problemas de saúde importantes em homens idosos. As fraturas aumentam a mortalidade. Os homens que fraturam os quadris têm o dobro da mortalidade das mulheres que sofrem essas mesmas fraturas de quadril. Vários medicamentos são aprovados para tratar a osteoporose em homens [bifosfonatos, denosumabe e teriparatida (TPTD) ou PTH(1-34)], mas há poucos insights sobre como usá-los com mais eficácia. O TPTD tem grande apelo no tratamento da osteoporose em homens porque melhora substancialmente a massa óssea, reconstrói a microarquitetura, melhora a resistência óssea e reduz fraturas. Pouco se sabe sobre as melhores formas de empregar TPTD no tratamento da osteoporose masculina. Deve ser usado apenas como monoterapia ou o uso concomitante ou sequencial com outros agentes leva ao maior benefício? O ensaio clínico proposto é um esforço para testar uma nova terapia de combinação para a osteoporose em homens com base em achados pré-clínicos interessantes em camundongos. Sabe-se que o TPTD atinge seus efeitos anabólicos estimulando PTH-Rs em células da linhagem OB. Calcimiméticos imitam os efeitos de altas concentrações de cálcio extracelular ([Ca]e) ativando CaSRs expressos em muitos tipos de células, incluindo OBs e OCs no osso.

   A. Objetivos específicos e hipóteses testadas Para abordar a hipótese de que a ativação simultânea de CaSR e PTH-R produz efeitos anabólicos sinérgicos no osso, será realizado um estudo duplo-cego, controlado por PBO em 48 homens com baixa DMO testando um novo regime de combinação. Veteranos mais velhos do sexo masculino com baixa DMO por DXA serão randomizados para 2 braços de tratamento: TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. Os parâmetros de eficácia serão alterações na DMO por DXA e o marcador de renovação óssea (BTM) P1NP (objetivo 1). Os efeitos farmacodinâmicos (PD) do regime de combinação versus monoterapia serão perfilados (Ca sérico, PTH) e a segurança confirmada (objetivo 2). Um subconjunto de 24 pacientes (12/braço de tratamento) será submetido a avaliações detalhadas de DP aguda (8 horas) e monitoramento clínico no UCSF CRC (Centro de Pesquisa Clínica). A segurança será avaliada em todos os participantes do estudo com monitoramento de Ca sérico e Ca urinário de 24 horas e com eventos adversos (AE) e avaliações clínicas. Embora ambos os medicamentos usados ​​neste estudo sejam aprovados pela FDA (TPTD, 20 ug/dia para osteoporose; cinacalcet, 30 mg/dia para HPT), um pedido de IND (Investigational New Drug) está em vigor para fornecer essa combinação de medicamentos.

   B. Objetivos e hipóteses do estudo OBJETIVO 1: Determinar os efeitos do tratamento com TPTD+cinacalcet em comparação com TPTD+PBO na DMO e no metabolismo ósseo em homens com baixa massa óssea, avaliando as respostas na DMO da coluna lombar (LS) (ponto final primário) e DMO do colo femoral (FN) e níveis de P1NP.

   Existem 2 hipóteses testadas neste objetivo. A hipótese 1a propõe que as respostas da DMO à combinação de TPTD+cinacalcet são maiores do que aquelas induzidas por TPTD+PBO. O LS BMD normalmente responde de forma rápida e robusta ao TPTD e é o 1º ponto final do teste. Mudanças no FN BMD, um local geralmente mais lento para responder e com menor magnitude, são um ponto final de 2º. As medições DXA serão realizadas e analisadas conforme descrito abaixo. Os indivíduos serão tratados por 11 meses (48 semanas). Todos os indivíduos receberão suplementos de Ca e vitamina D3 durante o estudo. A hipótese 1b propõe que o marcador de formação óssea P1NP aumenta em maior extensão com a combinação de TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. P1NP é o melhor biomarcador validado de ação TPTD e responde rápida e robustamente à terapia anabólica, a mudança em P1NP em 3 meses (12 semanas) após o início do tratamento é um ponto final chave para o estudo.

   OBJETIVO 2: Determinar as respostas farmacodinâmicas (PD) para estudar a administração de medicamentos em homens com baixa massa óssea, avaliando alterações agudas e crônicas no soro [Ca] e PTH intacto no plasma após a administração de medicamentos e alterações na excreção urinária de Ca.

   Existem 2 hipóteses testadas nos estudos de DP neste objetivo, que se concentram em estabelecer respostas fisiológicas e confirmar a segurança com esta terapia combinada. A hipótese 2a propõe que a [Ca] sérica não caia > 5% abaixo dos limites inferiores da faixa normal em resposta à administração das drogas do estudo. Após a randomização, os indivíduos iniciarão a dosagem com os 2 medicamentos do estudo. Primeiro, será feita uma amostragem de linha de base (medicamento pré-estudo) e, em seguida, os indivíduos terão sangue coletado para soro [Ca], albumina e PTH em pontos de tempo específicos nas 8 horas após a administração dos medicamentos do estudo. Como fica claro na literatura sobre as ações do PTH in vivo, o TPTD tende a aumentar a [Ca] sérica, enquanto espera-se que o cinacalcete diminua o PTH intacto e, portanto, a [Ca] sérica geralmente de forma transitória. Prevê-se que os efeitos dessas duas drogas, conhecidas por agirem em períodos de tempo semelhantes em humanos, tenderão a compensar um ao outro, de modo que a [Ca] sérica permaneça estável e dentro da faixa normal em indivíduos que tomam a combinação (TPTD +cinacalcete). Em geral, a maioria dos pacientes que tomam TPTD e a maioria dos que recebem cinacalcete devem experimentar a compensação dos efeitos da droga bem antes de 24 horas após a administração. Com base nesta cinética, não se espera que o tratamento combinado produza grandes alterações no estado de equilíbrio do [Ca] sérico. No mínimo, espera-se que qualquer redução sérica de [Ca] seja modesta (e transitória) e os níveis de estado estacionário não caiam > 5% abaixo do limite inferior da faixa normal. Isso será cuidadosamente avaliado, tanto de forma aguda no estudo de DP [em 24 indivíduos (12/braço de tratamento)] quanto cronicamente, examinando o soro pré-dose [Ca] ao longo do estudo completo (em todos os indivíduos). O PTH intacto será monitorado como um desfecho exploratório, uma vez que os níveis séricos de PTH podem cair com o tratamento crônico com cinacalcete. A determinação das alterações na secreção endógena de PTH pode ser importante para a compreensão completa da DP da terapia concomitante de TPTD+cinacalcet.

   A hipótese 2b propõe que a excreção urinária de Ca não exceda 350 mg/24 horas em indivíduos que recebem as drogas do estudo. Este parâmetro será cuidadosamente estudado ao longo do ensaio por estas razões. Primeiro, TPTD pode aumentar o Ca urinário devido ao aumento da absorção intestinal de Ca [devido ao aumento de 1,25(OH)2 vitamina D] e aumento da mobilização de Ca do osso (ação direta do PTH). Ambos os efeitos aumentam a carga filtrada de Ca, o que pode elevar o Ca urinário. Em segundo lugar, os calcimiméticos, ao estimular CaSRs renais, também podem elevar os níveis urinários de Ca. A hipótese 2b baseia-se na observação de que homens tratados apenas com TPTD não excretaram >350 mg de Ca/24 horas de acordo com dados de ensaios clínicos anteriores. Além disso, estudos anteriores em pacientes com 1o HPT não mostraram hipercalciúria significativa devido ao cinacalcete. No entanto, os dados sobre Ca urinário em indivíduos normais que tomam calcimiméticos são escassos. Se a hipercalciúria crônica resultar da terapia combinada, há um potencial para consequências (pedras renais, possivelmente insuficiência renal) que será fundamental conhecer. Assim, as avaliações urinárias de Ca ao longo do estudo são parâmetros críticos de segurança.

   C. Objetivos primários e secundários Como objetivo primário, o estudo examinará os efeitos na DMO LS por DXA do tratamento com a combinação de TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + cinacalcete calcimimético oral em homens com baixa massa óssea ou osteoporose .

   O estudo tem dois objetivos secundários: (1) avaliar os efeitos da combinação de TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + cinacalcete calcimimético oral na DMO de FN por DXA em homens com baixa massa óssea ou osteoporose; e (2) avaliar os efeitos da combinação de TPTD (PTH 1-34) + PBO vs TPTD + cinacalcete calcimimético oral no marcador de formação óssea P1NP sérico em homens com baixa massa óssea ou osteoporose.

   Uma avaliação de segurança incluirá determinar (a) alterações agudas e crônicas nas concentrações de Ca sérico ([Ca]) e PTH intacto no plasma após a administração dos medicamentos do estudo em ambos os braços de tratamento em um estudo de DP de 8 horas; e (b) alterações na excreção urinária de Ca de 24 horas (ao longo de 11 meses completos de teste) com ambos os regimes de tratamento.

4. Desenho e protocolo do estudo

A. Indivíduos Haverá 48 homens randomizados para um dos dois grupos de tratamento: TPTD + comprimido de PBO (N=24) ou TPTD + comprimido de cinacalcet (N=24). Homens de todos os grupos étnicos e raciais serão encorajados a participar. A varredura DXA feita na triagem será usada para determinar se um homem atende ou não aos critérios de DMO para inscrição no estudo.

B. Critérios de Inclusão e Exclusão para Indivíduos - descritos em outra parte do requerimento

C. Drogas e Suplementos de Estudo Teriparatide (TPTD) ou PTH 1-34 que serão obtidos de fontes comerciais e administrados na dose de 20 mcg diariamente, por injeção SC. Cinacalcet ou sensipar, um calcimimético oral, será administrado na dose de 30 mg por dia por via oral.

O controle PBO será um comprimido "placebo" comprado que será embalado exatamente da mesma maneira que o cinacalcet. Suplementos na forma de comprimidos de citrato de Ca (comprimidos de 200 ou 500 mg) serão administrados em ambos os braços de tratamento aos indivíduos juntamente com vitamina D3 (1.000 Unidades Internacionais) por via oral diariamente. Os suplementos de Ca serão ajustados juntamente com uma avaliação da ingestão dietética de Ca para atingir um total de ~ 1.000 mg de Ca elementar por dia.

D. Medições do estudo Vários tipos de medições serão feitos durante o ensaio.

1. A DMO será medida no LS, quadril e rádio por DXA no UCSF CTSI CRC. A pontuação óssea trabecular (TBS) também será determinada a partir dos dados coletados durante a avaliação DXA da coluna lombar usando aplicativos de software disponíveis comercialmente disponíveis no centro dos investigadores.
2. Marcadores bioquímicos de renovação óssea (BTMs) e metabólitos de vitamina D serão medidos durante as visitas do estudo, incluindo o seguinte: soro P1NP, soro C-telopeptídeo (CTX), fosfatase alcalina específica do osso (BSAP), osteoprotegerina (OPG), RANK-L , e 1,25 (OH)2 vitamina D.
3. A ingestão dietética de Ca será avaliada pelo Block Food Frequency Questionnaire.
4. Haverá testes de DP durante o estudo. Isso incluirá a avaliação de mudanças agudas nos níveis séricos de Ca, albumina, fosfato e PTH durante a administração aguda das drogas do estudo durante um teste de DP de 8 horas na clínica na Visita de Randomização do estudo; determinação de alterações crônicas nos níveis séricos de cálcio e PTH durante todo o estudo com a administração das combinações de drogas do estudo (11 meses do estudo); estudando mudanças crônicas no cálcio urinário em visitas de estudo durante o estudo completo.

5. Em estudos exploratórios, as células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) serão coletadas por amostragem de sangue dos participantes e essas amostras fracionadas para células da linhagem OB e OC para determinar se as duas intervenções de tratamento alteram os níveis e propriedades (marcadores de expressão gênica) do populações circulantes dessas células.

   E.Duração do estudo e visitas de estudo Os participantes estarão em estudo por aproximadamente 12 a 13 meses. A triagem será realizada em 2 visitas separadas. Isso será seguido por um período inicial de 4 semanas para indivíduos elegíveis. O período de intervenção será de 11 meses (48 semanas).

   A triagem será feita por meio de uma ligação telefônica para iniciar o contato, descrever o estudo e agendar uma visita para obter o consentimento informado e fazer o exame DXA de triagem. Existem duas visitas de triagem, a primeira envolverá a obtenção do exame DXA e a segunda envolverá testes de laboratório, histórico médico completo e exame físico a ser realizado. Segue-se o período inicial durante o qual o participante toma apenas suplementos de cálcio e vitamina D durante 4 semanas.

   A visita de randomização envolverá testes de laboratório e em 12/24 indivíduos em cada braço, um estudo de DP de 8 horas. Os indivíduos serão randomizados para um dos braços de tratamento do estudo e ensinados a tomar as injeções diárias e os comprimidos do medicamento do estudo (cinacalcet vs PBO). Na semana 1, os indivíduos farão testes de laboratório e uma visita por telefone. Posteriormente, nas semanas 4, 8, 12, 20, 24, 36 e 48, haverá testes laboratoriais de sangue e urina, avaliação de eventos adversos e acompanhamento clínico. Na consulta final (Semana 48, aproximadamente 11 meses), será feito um DXA de acompanhamento.

   F. Cronograma dos principais procedimentos e intervenções do estudo (Mo=mês)

   Visita de triagem 1

   -Consentimento informado, DXA/TBS

   Visita de Triagem 2

   -Histórico, exame físico, sinais vitais, exames laboratoriais (sangue, urina), questionário de frequência alimentar, EA, medicamentos concomitantes, ensino de caneta, suplementos dispensados

   Visita de randomização - estudo de DP, sinais vitais, exames laboratoriais (sangue, urina), EA, medicamentos concomitantes, ensino de caneta, suplementos e medicamentos do estudo dispensados, sangue extra e PBMCs coletados, verificação de ingestão de Ca/vitamina D

   Semana 1 Visita

   -Exames de laboratório, AE, medicamentos concomitantes, verificação de ingestão de Ca/vitamina D

   Semana 4 (1 mês) Visita - Sinais vitais, exames laboratoriais (sangue, urina), EA, medicamentos concomitantes, ensino em caneta, suplementos e medicamentos do estudo dispensados, sangue extra e PBMCs coletados, verificação da ingestão de Ca/vitamina D

   Semana 8 (2 meses) Visita

   -Sinais vitais, exames laboratoriais (sangue, urina), AE, medicamentos concomitantes, ensino de caneta, suplementos e medicamentos de estudo dispensados, sangue extra e PBMCs coletados, verificação de ingestão de Ca/vitamina D

   Semana 12 (3 meses) Visita

   -Sinais vitais, exames laboratoriais (sangue, urina), AE, medicamentos concomitantes, ensino de caneta, suplementos e medicamentos de estudo dispensados, sangue extra e PBMCs coletados, verificação de ingestão de Ca/vitamina D

   Semana 20 (5 meses) Visita - Sinais vitais, exames laboratoriais (sangue), AE, medicamentos concomitantes, ensino de caneta, suplementos e medicamentos do estudo dispensados, sangue extra coletado, verificação de ingestão de Ca/vitamina D

   Visita da semana 24 (6 meses)

   -Sinais vitais, exames laboratoriais (sangue, urina), AE, medicamentos concomitantes, ensino de caneta, suplementos e medicamentos de estudo dispensados, sangue extra e PBMCs coletados, verificação de ingestão de Ca/vitamina D

   Semana 36 (9 meses) Visita

   -Sinais vitais, exames laboratoriais (sangue, urina), AE, medicamentos concomitantes, ensino de caneta, suplementos e medicamentos de estudo dispensados, sangue extra e PBMCs coletados, verificação de ingestão de Ca/vitamina D

   Semana 48 (11 meses) Visita

   -DXA, TBS, história, exame físico, sinais vitais, exames laboratoriais (sangue, urina), AE, medicamentos concomitantes, sangue extra e PBMCs coletados, verificação da ingestão de Ca/vitamina D

5. Análise do Estudo

Plano de Análise Estatística

As estatísticas incluirão abordagens descritivas e analíticas. A abordagem de intenção de tratar (ITT) será usada, com todos os homens randomizados incluídos na análise. Dados completos de acompanhamento serão coletados em todos os indivíduos randomizados, independentemente da adesão. 2º serão feitas análises por protocolo, limitadas aos que permaneceram em uso de medicação e aos com dados completos. Todos os testes estatísticos serão realizados no nível nominal de 0,05 sem ajustes para comparações múltiplas.

Análise do endpoint primário

Para determinar os efeitos de 11 meses de tratamento com TPTD+cinacalcet em comparação com TPTD+PBO em LS BMD (endpoint primário) Testar a 1ª hipótese para o efeito dos 2 braços de tratamento na % de alteração na LS BMD usará um teste t com nível de significância bilateral de 0,05. A extensão dos dados ausentes será relatada em todas as análises estatísticas. Espera-se que as taxas gerais de dados ausentes sejam baixas, uma vez que os investigadores farão todas as tentativas para obter DMOs aos 11 meses para todos os homens, independentemente do uso de medicamentos. 1o análises não serão ajustadas. Usando métodos estatísticos padrão e médias e SDs de estudos publicados de TPTD, o tamanho do efeito (diferença real nas médias entre os grupos de tratamento) que pode ser detectado com base em uma comparação de teste t entre grupos de tratamento da mudança em LS BMD com um tamanho de amostra fixo de 24/grupo foi calculado. Mesmo que 20% dos indivíduos tenham perdido o acompanhamento e não tenham contribuído com dados de DMO LS de 11 meses, com um tamanho de amostra de 40, o estudo tem poder para detectar uma diferença entre os grupos tão pequena quanto 4,0%. Uma diferença entre regimes de tratamento de ~4% (por exemplo, aumento médio de LS BMD em TPTD+PBO de 5% vs 9% de aumento no grupo de combinação) seria um tamanho de efeito para BMD na faixa que seria clinicamente promissor e apoiaria a busca mais estudos desta terapia de combinação para a osteoporose.

Análise de endpoints secundários

Determinar os efeitos de 11 meses de tratamento com TPTD+cinacalcet em comparação com TPTD+PBO na FN BMD e níveis do marcador de formação óssea P1NP (endpoints secundários).

Uma abordagem semelhante será adotada para FN BMD e para o logaritmo da alteração de P1NP, conforme será adotado para o endpoint primário acima. Em uma base exploratória, as mudanças no TBS desde a linha de base até o final do estudo serão analisadas como a DMO. Todas as hipóteses serão testadas no nível nominal de significância bilateral de 0,05, sem ajuste formal para comparações múltiplas. Na análise dos resultados 2o e em outras análises 2o, reconhece-se que isso pode aumentar as taxas de erro tipo 1, devido a testes múltiplos. Para aliviar essa preocupação, os endpoints 1o e 2o serão claramente diferenciados, bem como análises exploratórias. A consistência entre múltiplos endpoints será observada e cautela será exercida na interpretação de descobertas marginalmente significativas, particularmente resultados inesperados não motivados por hipóteses a priori. A extensão dos dados ausentes será relatada em todas as análises estatísticas. Espera-se que as taxas gerais de dados ausentes sejam baixas, pois todas as tentativas serão feitas para obter BMDs em 11 meses e P1NP em 3 meses para todos os homens, independentemente do uso de medicamentos. 1o análises não serão ajustadas.

Este estudo tem poder de 80% (com um alfa = 0,05) para detectar uma diferença entre os grupos na mudança na DMO de FN tão pequena quanto 3,5%. Como os efeitos do TPTD na DMO de FN em estudos de curto prazo são pequenos, reconhece-se que +3,5% pode ser uma diferença ambiciosa entre tratamentos para DMO de quadril. No entanto, as estimativas pontuais podem indicar se a combinação tem efeitos superiores na DMO do quadril e ajudar os investigadores a planejar estudos futuros dessa combinação.

A distribuição da alteração de P1NP é não gaussiana em vários estudos, exigindo transformação de log (razão de log) e transformação reversa para apresentação. Usando dados do estudo PaTH (Hormônio da Paratireoide e Alendronato para Osteoporose) da alteração de 3 meses no P1NP, a alteração média transformada de volta (95% CI) foi de +148% (117%, 183%). Com base no SD da razão de log no PaTH, um tamanho de amostra de 40 (20/grupo, assumindo 20% de não completadores) fornecerá 80% de poder com alfa = 0,05 para detectar uma diferença de +137% (por exemplo, um aumento de 148% a 285%) entre as respostas P1NP de homens tratados com TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO.