Новая комбинированная терапия остеопороза у мужчин (Osteo-Men)

НОВАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОСТЕОПОРОЗА У МУЖЧИН

1. Предыстория исследования

   Каков риск остеопоротических переломов у мужчин и почему мужчины теряют костную массу? Остеопороз — запущенное состояние у мужчин. Тем не менее, мужчины получают примерно 30% из 1,5 миллионов переломов, которые происходят ежегодно в США. Переломы дорогие. Предполагаемые затраты составляют не менее 20 миллиардов долларов в год. Эта цифра, несомненно, будет существенно возрастать по мере старения населения. Кроме того, эти затраты не учитывают личное и общественное бремя переломов, особенно переломов шейки бедра. К 90 годам каждый шестой мужчина получает перелом шейки бедра. Человек, сломавший бедро в любом возрасте, после этого перелома становится более инвалидным, и у него гораздо меньше шансов восстановить способность ходить и жить самостоятельно после этого. Мужчины также имеют больший риск смерти от осложнений переломов шейки бедра. В целом годовая смертность пациентов с переломом шейки бедра составляет около 20%. Однако смертность у мужчин с переломами шейки бедра ошеломляюще высока и составляет около 37,5% в первый год.

   Патофизиология потери костной массы у стареющих мужчин существенно отличается от постменопаузального остеопороза. Возрастная потеря костной массы у мужчин начинается в 6-м десятилетии жизни, при этом важную роль играют нарушения питания и гормональные нарушения. Способствующие факторы включают снижение всасывания кальция в кишечнике, дефицит или недостаточность витамина D и вторичный (2o) гиперпаратиреоз (ГПТ). У мужчин с возрастом снижается уровень тестостерона, а вместе с ним и уровень эстрадиола. Значительные данные подтверждают важную роль эстрадиола в поддержании костной массы как у мужчин, так и у женщин. Мужчины с возрастом теряют как трабекулярную, так и кортикальную костную массу. Трабекулярная кость истончается у мужчин, а не перфорируется, как у женщин, а чрезмерное ремоделирование кортикальной кости является доминирующей силой у пожилых мужчин. У мужчин сближение периостальной кости не поспевает за эндостальной резорбцией, и кости ослабевают. При минимальной травме возможны переломы. Таким образом, снижение костеобразования является ключевым механизмом, лежащим в основе потери костной массы у мужчин, в большей степени, чем высокая скорость резорбции кости, наблюдаемая при дефиците эстрогенов в постменопаузе. По этим причинам анаболические режимы, которые усиливают костеобразование, могут обеспечить лучшие клинические результаты у мужчин по сравнению с обычно используемыми антирезорбтивными препаратами. В этом испытании будет протестирована новая комбинированная анаболическая терапия у мужчин.

   Насколько эффективны современные методы лечения остеопороза у мужчин? Несколько агентов были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения остеопороза у мужчин: бисфосфонаты; деносумаб; и терипаратид (TPTD) или паратгормон (PTH) (1-34). В испытаниях с участием мужчин было показано, что эти препараты повышают минеральную плотность костной ткани (МПКТ) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) в ключевых участках скелета, что количественно аналогично их действию у женщин в постменопаузе. Только в нескольких исследованиях с соответствующей мощностью было отмечено снижение частоты переломов позвонков у мужчин с высоким риском и/или у мужчин, получающих андрогенную депривацию.

   Периодические инъекции TPTD привлекательны для лечения остеопороза у мужчин, поскольку этот агент обладает мощным анаболическим действием. TPTD увеличивает костеобразование, что отражается усилением биохимических маркеров активности остеобластов (OB), таких как N-концевой пропептид коллагена 1 типа (P1NP) и костно-специфическая щелочная фосфатаза (BSAP) в крови, а также прямым гистоморфометрическим количественным определением костеобразования. , и нормы внесения минералов. TPTD также улучшает микроархитектонику кости с помощью микро-КТ (толщина трабекулы и связность) и увеличивает созревание или количество циркулирующих остеогенных предшественников и стволовых клеток в крови у женщин в постменопаузе. TPTD in vitro стимулирует пролиферацию мезенхимальных стволовых клеток и их приверженность линии OB в качестве остеопредшественников. ПТГ (1-34) также увеличивает дифференцировку ранних OB и продукцию матрикса, блокирует апоптоз OB и остеоцитов и снижает продукцию ингибитора Wnt склеростина остеоцитами. Анаболические действия лечения паратгормоном в течение определенного периода времени (от 18 до 24 месяцев у людей), называемого «анаболическим окном», улучшают прочность костей и, в конечном счете, уменьшают переломы позвоночника и других костей. Однако с течением времени ПТГ стимулирует продукцию активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа В (RANK-L) клетками ранней линии OB, а RANK-L усиливает продукцию остеокластов (OC). Это увеличивает резорбцию кости, что ограничивает дальнейшее увеличение МПК при ПТГ. Задача разработки оптимальных схем лечения ПТГ состоит в том, чтобы максимизировать его анаболическую активность при одновременном укрощении его катаболического воздействия на кости.

   Клинические испытания TPTD [рекомбинантного человеческого ПТГ (1-34)] или синтетического человеческого ПТГ (1-34) у мужчин ограничены несколькими исследованиями с небольшим числом мужчин. Орволл и его коллеги рандомизировали 437 мужчин в 3 группы: плацебо (PBO) против 20 (доза, впоследствии одобренная FDA) или 40 мкг TPTD ежедневно. Однако они завершили лечение в среднем всего 11 месяцев. Курланд и его коллеги рандомизировали 23 мужчин в группу синтетического ПТГ (1-34) (400 МЕ или ~25 мкг/день; N=10) или ПБО (N=13) в течение 18 месяцев. Финкельштейн и его коллеги в рамках комбинированного исследования рандомизировали 27 мужчин для получения синтетического ПТГ (1-34) в течение 24 месяцев (37 мкг/день). Таким образом, в этом исследовании использовалась удвоенная утвержденная доза паратгормона (1-34). Walker и коллеги рандомизировали мужчин для приема ризедроната (35 мг/неделю) (N=10), TPTD (20 мкг/день) (N=9) или их комбинации (N=10) в течение 18 месяцев. В этих исследованиях МПК увеличивалась примерно на 6-14% в поясничном отделе позвоночника и примерно на 2-4% в шейке бедренной кости через 11-18 месяцев лечения [20 или 25 мкг ПТГ (1-34)/день]. Более высокие дозы паратгормона (1-34) (37 или 40 мкг/день) вызывали еще больший ответ в обоих местах (в 2-3 раза больше). Это указывает на то, что более сильные анаболические эффекты могут быть достигнуты у мужчин в течение этих коротких временных рамок. Однако эти дозы менее переносимы, и исследователи не планируют их использовать. Вместо этого в предлагаемом испытании будет использоваться одобренная FDA доза TPTD (20 мкг/сутки) путем ежедневной подкожной инъекции.

   Комбинированные исследования паратгормона (1-34) с алендронатом или TPTD с ризедронатом убедительно не показали синергетического действия на МПК у мужчин. Испытание, сочетающее TPTD и деносумаб, показало аддитивные эффекты комбинации, но оно проводилось на женщинах. Несколько важных вопросов о лечении TPTD у мужчин никогда не рассматривались. Среди них, можно ли выгодно сочетать TPTD с другим «костно-активным» препаратом, имеющим аналогичный или другой механизм действия? Исследователям в этой области известно только то, что добавление паратгормона (1-34) к алендронату у мужчин не дает аддитивных эффектов. Это исследование проверит гипотезу о том, что одновременная активация CaSR (с помощью кальцимиметиков) синергизирует с активацией PTH-R (с помощью TPTD), вызывая более сильные анаболические эффекты у мужчин, что отражается изменениями BMD и маркеров костного метаболизма (BTMs), по сравнению с одним TPTD. Это новая комбинированная терапия, которая хорошо поддерживается в доклинических исследованиях.

2. Научная предпосылка для планируемого вмешательства Это первое исследование комбинированной терапии остеопороза на людях. Оба препарата, которые будут использоваться в исследовании, были одобрены FDA в течение многих лет и применялись в клинике у сотен тысяч пациентов по всему миру: TPTD для лечения остеопороза у женщин и мужчин и цинакалцет для лечения различных форм ГПТ у женщин и мужчин. Два агента, которые будут использоваться в испытании, еще не были протестированы в комбинированном формате, который будет проведен в этом исследовании.

   Ниже обобщены доклинические данные молодых (12-недельных) и пожилых (12-месячных) самцов и самок мышей.

   Доклинические исследования: комбинированный паратгормон (1-34) и кальцимиметик оказывают заметное анаболическое действие на кости у мышей Как внеклеточные Ca-чувствительные рецепторы (CaSR), так и рецепторы паратгормона (PTH-R) играют центральную роль в контроле ремоделирования костей. Было показано, что у мышей с условным (или тканеспецифическим) нокаутом CaSRs играют ключевую роль в развитии скелета, а также в OB и функции остеоцитов несколькими группами. Такая работа поддерживает идею о том, что высокий уровень внеклеточного [Ca] ([Ca]e), действующий через CaSR, представляет собой «анаболический путь» в костях, аналогичный прерывистой стимуляции ПТГ (1-34) передачи сигналов ПТГ-Р в кости. Несколько групп обнаружили, что прямая активация CaSR в клетках линии OC снижает их выживаемость, экспрессию генов и резорбтивную функцию. Это свидетельствует о том, что усиленная функция OB и подавленная функция OC могут быть достигнуты за счет активации CaSR в различных популяциях костных клеток.

   Основываясь на этой работе на мышах и известной роли пептидов ПТГ в качестве анаболических агентов для костей у людей, были проведены исследования на мышах для проверки гипотезы о том, что одновременная активация ПТГ-R и CaSR оказывает синергетическое воздействие на костную массу. Взрослые самцы мышей, получавшие прерывистые подкожные (п/к) инъекции паратгормона (1-34) (40-80 мкг/кг) и кальцимиметика NPS-R568 (20 ммол/кг) в течение 4-6 недель, показали сильное синергетическое анаболическое действие на костную массу. и сила. Инъекции ПТГ (1-34) сами по себе значительно увеличивали трабекулярную (Tb) костную массу [объем кости Tb/объем ткани (BV/TV)] по данным микро-КТ в дистальном отделе бедренной кости, а также толщину Tb (TbTh) (p<0,05) . Совместные инъекции ПТГ (1-34) и NPS-R568 оказывали значительно большее влияние на Tb BV/TV и TbTh (на ~21%; p<0,01), в то время как инъекции только NPS-R568 не оказывали эффекта. Это большие эффекты на костную массу, определяемые высокочувствительными методами - микроКТ и гистоморфометрией костей. Последнее является золотым стандартом для проверки влияния вмешательства на динамические метаболические процессы в костях. Эта комбинированная терапия также вызвала изменения микроархитектоники кости (более пластинчатые трабекулы), совместимые с механически более прочной костью.

   Кортикальная (Ct) кость обычно менее подвержена воздействию ПТГ (1-34). Однако в этих экспериментах, когда Ct кости в межберцовом соединении (TFJ) оценивали с помощью микро-КТ, было ясно, что комбинированные инъекции паратгормона (1-34) и NPS-R568 вызывали резкое увеличение CtTV, CtBV и CtTh 8-10% (р<0,05). Таким образом, эта работа продемонстрировала четкую «анаболическую синергию» сопутствующей активации PTH-R и CaSR на костях Tb и Ct у взрослых самцов мышей - результаты, потенциально клинически значимые и очень актуальные для предлагаемого исследования. Аналогичное и дозозависимое увеличение наблюдалось в костях Tb позвонков L5 [по BV/TV, TbTh и количеству Tb (N); p<0,05 или p<0,01] и в их Ct кости в TFJ (CtTV, CtBV и CtTh; p<0,05) у пожилых самок мышей.

   Динамическая гистоморфометрия образцов костной биопсии у мышей подтвердила эти результаты. Ежедневные инъекции только TPTD в течение 6 недель индуцировали существенное образование кости за счет мечения флуоресцентным тетрациклином костных срезов Ct. Формирование костей существенно усиливалось при совместном введении кальцимиметика NPS R568. Количественный анализ параметров костей Tb и Ct (N=12 мышей/группа) подтвердил данные микро-КТ, указывающие на сильное увеличение костной массы при использовании этой комбинации. Путем механических испытаний бедренных костей мышей была проверена прочность кости, и было обнаружено, что кости более прочные (большая энергия разрушения) у самцов мышей, получавших комбинированный ПТГ/NPS-R568 по сравнению с ПТГ (1-34)+носитель.

3. Обоснование исследования Остеопороз и инвалидность, связанная с переломами, являются серьезными проблемами со здоровьем у пожилых мужчин. Переломы увеличивают смертность. Смертность мужчин с переломами шейки бедра в два раза выше, чем у женщин с такими же переломами шейки бедра. Несколько препаратов одобрены для лечения остеопороза у мужчин [бисфосфонаты, деносумаб и терипаратид (TPTD) или ПТГ (1-34)], но мало что известно о том, как их использовать наиболее эффективно. TPTD имеет большое значение для лечения остеопороза у мужчин, поскольку он существенно улучшает костную массу, восстанавливает микроархитектонику, повышает прочность костей и уменьшает количество переломов. Мало что известно о лучших способах применения TPTD при лечении мужского остеопороза. Должен ли он использоваться только в качестве монотерапии или одновременное или последовательное применение с другими агентами приводит к наибольшей пользе? Предлагаемое клиническое испытание представляет собой попытку протестировать новую комбинированную терапию остеопороза у мужчин на основе захватывающих доклинических исследований на мышах. Известно, что TPTD достигает своих анаболических эффектов за счет стимуляции PTH-R в клетках линии OB. Кальцимиметики имитируют эффекты высоких концентраций внеклеточного кальция ([Ca]e) путем активации CaSR, экспрессируемых во многих типах клеток, включая OB и OC в костях.

   A. Конкретные цели и проверенные гипотезы. Для проверки гипотезы о том, что одновременная активация CaSR и PTH-R оказывает синергетическое анаболическое действие на кости, будет проведено двойное слепое контролируемое исследование с участием 48 мужчин с низкой МПК с тестированием нового комбинированного режима. Пожилые ветераны-мужчины с низкой МПКТ с помощью DXA будут рандомизированы в 2 группы лечения: TPTD+цинакальцет против TPTD+PBO. Конечными точками эффективности будут изменения МПК с помощью DXA и маркера костного метаболизма (BTM) P1NP (Цель 1). Будут профилированы фармакодинамические (ФД) эффекты комбинированной схемы по сравнению с монотерапией (сывороточный кальций, ПТГ) и подтверждена безопасность (Цель 2). Подгруппа из 24 пациентов (12 в группе лечения) будет подвергнута подробной острой (8 часов) оценке БП и клиническому мониторингу в UCSF CRC (Центр клинических исследований). Безопасность будет оцениваться у всех испытуемых с помощью мониторинга Ca в сыворотке и 24-часового мониторинга Ca в моче, а также с неблагоприятными событиями (НЯ) и клиническими оценками. Хотя оба препарата, использованные в этом испытании, одобрены FDA (TPTD, 20 мкг/день для лечения остеопороза; цинакалцет, 30 мг/день для лечения HPT), для назначения этой комбинации препаратов имеется заявка IND (Исследовательское новое лекарство).

   B. Цели исследования и гипотезы ЦЕЛЬ 1: Определить влияние лечения TPTD+цинакальцет по сравнению с TPTD+PBO на МПК и костный метаболизм у мужчин с низкой костной массой путем оценки ответов в поясничном отделе позвоночника (LS), BMD (первичная конечная точка) и МПК шейки бедра (FN) и уровни P1NP.

   Для этого проверяются 2 гипотезы. Гипотеза 1а предполагает, что ответы МПК на комбинированную TPTD + цинакальцет выше, чем те, которые индуцируются TPTD + PBO. LS BMD обычно быстро и надежно реагирует на TPTD и является конечной точкой исследования. Изменения BMD FN, сайт часто медленнее реагирует и имеет меньшую величину, являются конечной точкой 2o. Измерения DXA будут выполняться и анализироваться, как описано ниже. Субъектов будут лечить в течение 11 месяцев (48 недель). Все субъекты будут получать добавки Ca и витамина D3 на протяжении всего испытания. Гипотеза 1b предполагает, что маркер костеобразования P1NP увеличивается в большей степени при комбинированной терапии TPTD+цинакальцет по сравнению с TPTD+PBO. P1NP является наиболее подтвержденным биомаркером действия TPTD и быстро и надежно реагирует на анаболическую терапию. Изменение P1NP через 3 месяца (12 недель) после начала лечения является ключевой конечной точкой исследования.

   ЦЕЛЬ 2: Определить фармакодинамический (ФД) ответ на введение исследуемого препарата у мужчин с низкой костной массой путем оценки острых и хронических изменений в сыворотке [Са] и интактного ПТГ в плазме после введения препарата и изменений экскреции Са с мочой.

   С этой целью в исследованиях БП проверяются 2 гипотезы, которые сосредоточены на установлении физиологических реакций и подтверждении безопасности этой комбинированной терапии. Гипотеза 2а предполагает, что [Ca] в сыворотке не падает более чем на 5% ниже нижних пределов нормального диапазона в ответ на введение исследуемых препаратов. После рандомизации субъекты будут начинать прием двух исследуемых препаратов. Сначала будет взят исходный образец (препарат перед исследованием), а затем у субъектов будет взята кровь на сыворотку [Ca], альбумин и ПТГ в определенные моменты времени в течение 8 часов после введения исследуемых препаратов. Как следует из литературы о действии ПТГ in vivo, TPTD имеет тенденцию повышать [Ca] в сыворотке, в то время как ожидается, что цинакалцет обычно кратковременно снижает интактный ПТГ и, таким образом, [Ca] в сыворотке. Ожидается, что эффекты этих двух препаратов, которые, как известно, действуют на человека в течение аналогичного периода времени, будут иметь тенденцию уравновешивать друг друга, так что сывороточный [Ca] остается стабильным и находится в пределах нормы у субъектов, принимающих комбинацию (TPTD). +цинакальцет). В целом, у большинства пациентов, принимающих TPTD, и у большинства пациентов, получающих цинакалцет, должно наблюдаться прекращение действия препарата задолго до истечения 24 часов после приема. Основываясь на этой кинетике, не ожидается, что комбинированное лечение вызовет серьезные устойчивые изменения в сыворотке [Ca]. По крайней мере, ожидается, что любое снижение [Ca] в сыворотке будет умеренным (и временным), а равновесные уровни не упадут более чем на 5% ниже нижнего предела нормального диапазона. Это будет тщательно оценено как остро в исследовании PD [у 24 субъектов (12/группа лечения)], так и хронически путем исследования сыворотки перед введением дозы [Ca] в течение всего исследования (у всех субъектов). Интактный ПТГ будет контролироваться в качестве исследовательской конечной точки, поскольку уровни ПТГ в сыворотке могут снижаться при длительном лечении цинакальцетом. Определение изменений эндогенной секреции ПТГ может иметь важное значение для полного понимания ФД при одновременной терапии ТПТД + цинакальцет.

   Гипотеза 2b предполагает, что экскреция Ca с мочой не превышает 350 мг/24 часа у субъектов, получающих исследуемые препараты. По этим причинам этот параметр будет тщательно изучаться на протяжении всего испытания. Во-первых, TPTD может повышать содержание кальция в моче из-за повышенной абсорбции кальция в кишечнике [из-за увеличения содержания 1,25(OH)2 витамина D] и усиленной мобилизации кальция из костей (прямое действие ПТГ). Оба эффекта увеличивают отфильтрованную нагрузку кальция, что может повышать содержание кальция в моче. Во-вторых, кальцимиметики, стимулируя CaSR в почках, могут также повышать уровень Ca в моче. Гипотеза 2b основана на наблюдении, что мужчины, получавшие только TPTD, не выделяли> 350 мг Ca/24 часа в соответствии с данными предыдущих клинических испытаний. Кроме того, предыдущие исследования у пациентов с 10 ГПТ не показали значительной гиперкальциурии, связанной с цинакальцетом. Однако данных о кальции в моче у здоровых людей, принимающих кальцимиметики, немного. Если в результате комбинированной терапии возникает хроническая гиперкальциурия, возможны последствия (камни в почках, возможно, почечная недостаточность), о которых необходимо знать. Таким образом, оценка содержания кальция в моче на протяжении всего исследования является критически важной конечной точкой безопасности.

   C. Первичные и вторичные цели. В качестве основной цели исследования будет изучено влияние на МПК LS с помощью DXA лечения комбинацией TPTD (PTH 1-34) + плацебо по сравнению с TPTD + пероральный кальцимиметик цинакальцет у мужчин с низкой костной массой или остеопорозом. .

   Исследование имеет две второстепенные цели: (1) оценить влияние комбинации TPTD (PTH 1-34) + плацебо по сравнению с TPTD + пероральный кальцимиметик цинакальцет на МПК ЛН с помощью DXA у мужчин с низкой костной массой или остеопорозом; и (2) оценить влияние комбинации TPTD (PTH 1-34) + PBO по сравнению с TPTD + пероральный кальцимиметик цинакальцет на сывороточный маркер формирования кости P1NP у мужчин с низкой костной массой или остеопорозом.

   Оценка безопасности будет включать определение (а) острых и хронических изменений концентрации Са в сыворотке ([Са]) и интактного ПТГ в плазме после введения исследуемых препаратов в обеих группах лечения в 8-часовом исследовании ФД; и (б) изменения 24-часовой экскреции кальция с мочой (в течение полных 11-месячных испытаний) при обоих режимах лечения.

4. Дизайн исследования и протокол

A. Субъекты Будет 48 мужчин, рандомизированных в одну из двух групп лечения: TPTD + таблетка PBO (N = 24) или TPTD + таблетка цинакалцета (N = 24). К участию будут приглашаться мужчины всех этнических и расовых групп. Сканирование DXA, выполненное при скрининге, будет использоваться для определения того, соответствует ли мужчина критериям МПК для включения в исследование.

B. Критерии включения и исключения для субъектов – описаны в другом месте заявки

C. Лекарства и добавки для изучения Терипаратид (TPTD) или PTH 1-34, которые будут получены из коммерческих источников и будут вводиться в дозе 20 мкг в день путем подкожной инъекции. Цинакальцет или сенсипар, пероральный кальцимиметик, назначают в дозе 30 мг в день перорально.

Контроль PBO будет представлять собой купленную таблетку «плацебо», которая будет упакована точно так же, как цинакальцет. Добавки в виде таблеток цитрата кальция (таблетки по 200 или 500 мг) будут даваться субъектам в обеих группах лечения вместе с витамином D3 (1000 международных единиц) перорально ежедневно. Добавки кальция будут скорректированы вместе с оценкой потребления кальция с пищей, чтобы достичь в общей сложности ~ 1000 мг элементарного кальция в день.

D. Измерения в ходе исследования. В ходе исследования будет проведено несколько видов измерений.

1. МПК будет измеряться в LS, бедре и лучевой кости с помощью DXA в CRC UCSF CTSI. Оценка трабекулярной кости (TBS) также будет определяться на основе данных, собранных во время DXA-оценки поясничного отдела позвоночника с использованием коммерчески доступных программных приложений, доступных в исследовательском центре.
2. Биохимические маркеры обмена костной ткани (BTM) и метаболиты витамина D будут измеряться во время визитов в рамках исследования, включая следующие: сывороточный P1NP, сывороточный C-телопептид (CTX), костно-специфическая щелочная фосфатаза (BSAP), остеопротегерин (OPG), RANK-L. , и 1,25(OH)2 витамин D.
3. Потребление кальция с пищей будет оцениваться с помощью вопросника частоты пищевых продуктов.
4. Во время исследования будет проведено тестирование PD. Это будет включать оценку острых изменений сывороточных уровней Ca, альбумина, фосфата и паратгормона во время острого введения исследуемых препаратов во время 8-часового PD-теста в клинике во время визита для рандомизации исследования; определение хронических изменений сывороточных уровней кальция и ПТГ в течение всего исследования при приеме изучаемых комбинаций препаратов (11 месяцев исследования); изучение хронических изменений содержания кальция в моче во время визитов в ходе всего исследования.

5. В предварительных исследованиях мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) будут собираться путем отбора проб крови участников, и эти образцы будут фракционированы для клеток линии OB и OC, чтобы определить, изменяют ли два лечебных вмешательства уровни и свойства (маркеры экспрессии генов) циркулирующие популяции этих клеток.

   E. Продолжительность исследования и ознакомительные визиты Субъекты будут учиться примерно 12-13 месяцев. Скрининг будет проводиться в 2 отдельных визита. За этим последует подготовительный период продолжительностью 4 недели для подходящих предметов. Период вмешательства составит 11 месяцев (48 недель).

   Скрининг будет проводиться посредством телефонного звонка, чтобы инициировать контакт, описать исследование и назначить визит для получения информированного согласия и проведения скринингового DXA-сканирования. Есть два визита для скрининга, первый будет включать в себя получение DXA-сканирования, а второй — лабораторные анализы, полную историю болезни и медицинский осмотр. Последует подготовительный период, в течение которого участник в течение 4 недель будет принимать только добавки с кальцием и витамином D.

   Визит для рандомизации будет включать лабораторное тестирование и 8-часовое исследование PD у 12/24 субъектов в каждой группе. Субъекты будут рандомизированы в одну из групп исследуемого лечения и обучены принимать ежедневные инъекции и таблетки исследуемого лекарства (цинакальцет против ПВО). На 1-й неделе субъекты пройдут лабораторные анализы и посетят их по телефону. После этого на 4, 8, 12, 20, 24, 36 и 48 неделях будут проводиться лабораторные анализы крови и мочи, оценка нежелательных явлений и клиническое наблюдение. Во время последнего визита (неделя 48, примерно через 11 месяцев) будет проведено последующее сканирование DXA.

   F. График основных процедур исследования и вмешательств (Mo = месяц)

   Скрининговый визит 1

   -Информированное согласие, DXA/TBS

   Скрининговый визит 2

   - Анамнез, медицинский осмотр, показатели жизнедеятельности, скрининговые лабораторные исследования (кровь, моча), опросник по частоте приема пищи, НЯ, сопутствующие лекарства, обучение с помощью ручки, выдаваемые добавки

   Визит для рандомизации - исследование ПД, показатели жизненно важных функций, лабораторные анализы (кровь, моча), НЯ, сопутствующие лекарства, обучение в ручке, выдача пищевых добавок и исследуемых препаратов, сбор дополнительной крови и РВМС, проверка потребления Ca/витамина D

   Неделя 1 Посещение

   -Лабораторные анализы, НЯ, сопутствующие лекарства, проверка потребления Ca/витамина D

   Неделя 4 (1 мес.) Посещение — показатели жизненно важных функций, лабораторные анализы (кровь, моча), НЯ, сопутствующие лекарства, обучение в ручке, выдача пищевых добавок и исследуемых препаратов, сбор дополнительной крови и РВМС, проверка поступления Ca/витамина D

   Неделя 8 (2 мес.) Посещение

   - Жизненно важные признаки, лабораторные анализы (кровь, моча), AE, сопутствующие лекарства, обучение в ручке, выданные добавки и исследуемые препараты, собраны дополнительные образцы крови и РВМС, проверка потребления Ca/витамина D

   Неделя 12 (3 мес.) Посещение

   - Жизненно важные признаки, лабораторные анализы (кровь, моча), AE, сопутствующие лекарства, обучение в ручке, выданные добавки и исследуемые препараты, собраны дополнительные образцы крови и РВМС, проверка потребления Ca/витамина D

   Неделя 20 (5 мес.) Посещение — показатели жизнедеятельности, лабораторные анализы (кровь), НЯ, сопутствующие лекарства, обучение в ручке, выдача пищевых добавок и исследуемых препаратов, сбор дополнительной крови, проверка потребления Ca/витамина D

   Неделя 24 (6 мес.) Посещение

   - Жизненно важные признаки, лабораторные анализы (кровь, моча), AE, сопутствующие лекарства, обучение в ручке, выданные добавки и исследуемые препараты, собраны дополнительные образцы крови и РВМС, проверка потребления Ca/витамина D

   Неделя 36 (9 мес.) Посещение

   - Жизненно важные признаки, лабораторные анализы (кровь, моча), AE, сопутствующие лекарства, обучение в ручке, выданные добавки и исследуемые препараты, собраны дополнительные образцы крови и РВМС, проверка потребления Ca/витамина D

   Неделя 48 (11 мес.) Посещение

   - DXA, TBS, анамнез, физикальное обследование, показатели жизнедеятельности, лабораторные анализы (кровь, моча), AE, сопутствующие лекарства, собранная дополнительная кровь и PBMC, проверка потребления Ca/витамина D

5. Анализ исследования

План статистического анализа

Статистика будет включать как описательный, так и аналитический подходы. Будет использоваться подход «намерение лечить» (ITT), при этом все рандомизированные мужчины будут включены в анализ. Полные данные последующего наблюдения будут собираться по каждому рандомизированному субъекту, независимо от приверженности лечению. Будет проведено 2o анализов по протоколу, ограниченных теми, кто продолжал принимать лекарства, и теми, у кого есть полные данные. Все статистические испытания будут выполняться на номинальном уровне 0,05 без поправок на множественные сравнения.

Анализ первичной конечной точки

Чтобы определить влияние 11-месячного лечения TPTD+цинакальцет по сравнению с TPTD+PBO на МПК LS (первичная конечная точка) Проверка гипотезы 1o о влиянии 2 групп лечения на % изменения BMD LS будет использовать t-критерий с двусторонним уровнем значимости 0,05. Объем недостающих данных будет сообщаться во всех статистических анализах. Ожидается, что общая доля недостающих данных будет низкой, поскольку исследователи предпримут все попытки получить МПК через 11 месяцев для всех мужчин, независимо от приема лекарств. 1o анализы будут нескорректированы. Используя стандартные статистические методы и средние значения и стандартные отклонения из опубликованных исследований TPTD, размер эффекта (истинная разница в средних значениях между группами лечения), который может быть обнаружен на основе сравнения t-теста между группами лечения изменения BMD LS с фиксированным размером выборки из 24/группа. Даже если 20% субъектов были потеряны для последующего наблюдения и не предоставили данных LS BMD за 11 месяцев, при размере выборки 40 исследование позволяет выявить разницу между группами всего лишь 4,0%. Разница между схемами лечения примерно в 4 % (например, среднее увеличение МПК LS в группе TPTD+PBO на 5 % по сравнению с увеличением на 9 % в комбинированной группе) будет величиной эффекта для МПК в диапазоне, который будет клинически перспективным и поддержит дальнейшие исследования. дальнейшие исследования этой комбинированной терапии остеопороза.

Анализ вторичных конечных точек

Определить влияние 11-месячного лечения TPTD+цинакальцет по сравнению с TPTD+PBO на МПК ЛН и уровни маркера остеогенеза P1NP (вторичные конечные точки).

Аналогичный подход будет применяться для FN BMD и для логарифма изменения P1NP, как и для основной конечной точки, описанной выше. На исследовательской основе изменения TBS от исходного уровня до конца исследования будут проанализированы так же, как и BMD. Все гипотезы будут проверены на номинальном двустороннем уровне значимости 0,05 без формальной поправки на множественные сравнения. При анализе результатов 2o и других анализов 2o признано, что это может увеличить частоту ошибок 1-го типа из-за многократного тестирования. Чтобы облегчить эту проблему, будут четко различаться конечные точки 1o и 2o, а также исследовательский анализ. Будет проверяться согласованность между несколькими конечными точками, и следует проявлять осторожность при интерпретации незначительно значимых результатов, особенно неожиданных результатов, не мотивированных априорными гипотезами. Объем недостающих данных будет сообщаться во всех статистических анализах. Ожидается, что общая частота недостающих данных будет низкой, поскольку будут предприняты все попытки получить МПК через 11 месяцев и P1NP через 3 месяца для всех мужчин, независимо от приема лекарств. 1o анализы будут нескорректированы.

Это исследование имеет мощность 80% (с альфа = 0,05) для выявления межгрупповой разницы в изменении МПК ЛН всего на 3,5%. Поскольку влияние TPTD на МПК ЛН в краткосрочных исследованиях невелико, признано, что разница в +3,5% между методами лечения МПК тазобедренного сустава может быть амбициозной. Тем не менее, точечные оценки могут дать представление о том, оказывает ли комбинация превосходное влияние на МПК тазобедренного сустава, и помочь исследователям спланировать будущие исследования этой комбинации.

Распределение изменения P1NP не является гауссовским во многих исследованиях, что требует логарифмического преобразования (логарифмическое отношение) и обратного преобразования для представления. Используя данные исследования PaTH (паратиреоидный гормон и алендронат при остеопорозе) по 3-месячному изменению P1NP, обратно преобразованное среднее изменение (95% ДИ) составило +148% (117%, 183%). Основываясь на стандартном отклонении логарифмического отношения в PaTH, размер выборки 40 (20/группа, предполагая, что 20% не завершили) обеспечит мощность 80% с альфа = 0,05 для обнаружения разницы +137% (например, увеличение от 148% до 285%) между ответами P1NP у мужчин, получавших TPTD+цинакальцет, по сравнению с TPTD+PBO.