Új kombinált terápia a csontritkulás kezelésére férfiaknál (Osteo-Men)

ÚJSZERŰ KOMBINÁCIÓS TERÁPIA FÉRFIAK CSONTKORULÁSÁRA

1. A tanulmány háttere

   Mekkora a csontritkulás okozta törések kockázata férfiaknál, és miért veszítenek csonttömeget a férfiak? A csontritkulás a férfiak elhanyagolt állapota. Ennek ellenére az Egyesült Államokban évente előforduló 1,5 millió törés körülbelül 30%-át férfiak szenvedik el. A törések drágák. A becsült költségek legalább 20 milliárd dollár évente. Ez a szám kétségtelenül jelentősen emelkedni fog a népesség öregedésével. Ráadásul ezek a költségek nem veszik figyelembe a törések, különösen a csípőtörések személyes és társadalmi terheit. 90 éves korára minden hatodik férfi csípőtörést szenved. Az a férfi, akinek bármely életkorban eltörik a csípőjét, nagyobb fogyatékosságban szenved a törést követően, és sokkal kisebb az esélye annak, hogy utána visszanyerje járás- és önálló életképességét. A férfiaknál nagyobb a kockázata annak, hogy a csípőtáji törések szövődményei miatt meghalnak. Összességében a csípőtáji törést szenvedő betegek egyéves mortalitása ~20%. A csípőtörésben szenvedő férfiak mortalitása azonban megdöbbentően magas, az első évben ~37,5%.

   Az idősödő férfiak csontvesztésének patofiziológiája lényegesen különbözik a menopauza utáni csontritkulástól. Az életkorral összefüggő csontvesztés a férfiaknál a 6. évtizedben kezdődik, és a táplálkozási és hormonális rendellenességek fontos szerepet játszanak. Közreműködő tényező a csökkent Ca-felszívódás a bélben, a D-vitamin-hiány vagy -elégtelenség, valamint a másodlagos (2o) hyperparathyreosis (HPT). A férfiaknál a tesztoszteronszint az életkorral csökken, és ahogy ez történik, az ösztradiolszint is csökken. Jelentős bizonyítékok támasztják alá, hogy az ösztradiol fontos szerepet játszik a csonttömeg fenntartásában férfiaknál és nőknél egyaránt. A férfiak a kor előrehaladtával mind a trabekuláris, mind a kortikális csonttömeget elveszítik. A trabekuláris csont a férfiaknál inkább elvékonyodik, mintsem perforál, mint a nőknél, és a kortikális csontok túlzott átépülése domináns erő az idősebb férfiaknál. Férfiaknál a csonthártya csontfelhordása nem tart lépést az endostealis reszorpcióval, és a csontok gyengülnek. Minimális trauma esetén törékeny törések következhetnek be. Így a csökkent csontképződés a férfiak csontvesztésének hátterében álló kulcsmechanizmus, sokkal inkább, mint a posztmenopauzális ösztrogénhiányban tapasztalt magas csontfelszívódási arány. Ezen okok miatt a csontképződést fokozó anabolikus kezelések jobb klinikai eredményeket érhetnek el férfiaknál, mint az általánosan használt antireszorptív szerek. Ez a kísérlet egy új anabolikus kombinációs terápiát fog tesztelni férfiakon.

   Mennyire hatékonyak a férfiak csontritkulásának jelenlegi kezelései? A Food and Drug Administration (FDA) több szert is jóváhagyott a férfiak csontritkulásának kezelésére: biszfoszfonátok; denosumab; és teriparatid (TPTD) vagy parathormon (PTH) (1-34). Férfiak bevonásával végzett vizsgálatokban ezek a szerek a kettős energiájú röntgenabszorptiometriával (DXA) növelték a csont ásványi sűrűségét (BMD) a csontváz kulcsfontosságú helyein, mennyiségileg hasonlóan a posztmenopauzás nőknél tapasztalt hatásukhoz. Csak néhány, megfelelően alapozott tanulmányban csökkent a csigolyatörések előfordulása magas kockázatú és/vagy androgénmegvonásos terápiában részesülő férfiaknál.

   A TPTD szakaszos injekciói vonzóak a csontritkulás kezelésére férfiaknál, mivel a szernek erős anabolikus hatásai vannak. A TPTD fokozza a csontképződést, amit az oszteoblasztok (OB) aktivitásának fokozott biokémiai markerei, mint például az 1-es típusú kollagén N-terminális propeptidje (P1NP) és a csontspecifikus alkalikus foszfatáz (BSAP) a vérben, valamint a csontképződés közvetlen hisztomorfometrikus kvantifikációja tükröznek. , és az ásványi felvitel aránya. A TPTD ezenkívül mikro-CT-vel javítja a csont mikroarchitektúráját (trabekuláris vastagság és konnektivitás), és növeli a keringő osteogén prekurzorok és őssejtek érését vagy számát a vérben posztmenopauzás nőknél. A TPTD in vitro serkenti a mezenchimális őssejtek proliferációját és az OB-vonalhoz való elkötelezettségüket, mint oszteoprogenitorokat. A PTH (1-34) emellett fokozza a korai OB-k differenciálódását és a mátrixtermelést, blokkolja az OB-k és az oszteociták apoptózisát, és csökkenti az oszteociták Wnt-gátló sclerostin termelését. A PTH-kezelés meghatározott időkereten belüli anabolikus hatásai (embereknél 18-24 hónap) – az úgynevezett „anabolikus ablak” – javítják a csontok szilárdságát, és végső soron csökkentik a gerinc- és a nem csigolyatöréseket. Idővel azonban a PTH serkenti a nukleáris faktor kappa B ligandum (RANK-L) termelődését a korai OB sejtvonal sejtjeiben, a RANK-L pedig fokozza az oszteoklaszt (OC) termelést. Ez növeli a csontreszorpciót, ami korlátozza a BMD további növekedését PTH-val. A PTH optimális kezelési rendjének megtervezésének kihívása az anabolikus aktivitás maximalizálása, miközben megszelídíti a csontokra kifejtett katabolikus hatását.

   A férfiakon végzett TPTD-vel [rekombináns humán PTH (1-34)] vagy szintetikus humán PTH-val (1-34) végzett klinikai vizsgálatok néhány, kis számú férfi részvételével végzett vizsgálatra korlátozódnak. Orwoll és munkatársai 437 férfit randomizáltak 3 csoportba: placebo (PBO) vs. 20 (az ezt követően az FDA által jóváhagyott adag) vagy napi 40 ug TPTD. Átlagosan azonban csak 11 hónapos kezelést végeztek. Kurland és munkatársai 23 férfit randomizáltak szintetikus PTH-ra (1-34) (400 NE vagy ~25 ug/nap; N=10) vagy PBO-ra (N=13) 18 hónapig. Finkelstein és munkatársai egy kombinált vizsgálat részeként 27 férfit randomizáltak szintetikus PTH-ra (1-34) 24 hónapra (37 ug/nap). Így abban a vizsgálatban a jóváhagyott PTH dózis kétszeresét alkalmazták (1-34). Walker és munkatársai randomizált férfiakat rizedronát (35 mg/hét) (N=10), TPTD (20 ug/nap) (N=9) vagy kombináció (N=10) szedésére 18 hónapig. Ezekben a vizsgálatokban a BMD ~6-14%-kal nőtt az ágyéki gerincnél és ~2-4%-kal a combnyaknál 11-18 hónapos kezelés mellett [20 vagy 25 ug PTH (1-34)/nap]. A PTH nagyobb dózisai (1-34) (37 vagy 40 ug/nap) még nagyobb választ eredményeztek mindkét helyen (2-3-szor többet). Ez azt jelzi, hogy erősebb anabolikus hatások érhetők el férfiaknál ezen rövid időn belül. Ezeket az adagokat azonban kevésbé tolerálják, és a kutatók nem tervezik ezek alkalmazását. A javasolt vizsgálat inkább az FDA által jóváhagyott TPTD-dózist (20 ug/nap) alkalmazza napi szubkután injekcióban.

   A PTH (1-34) alendronáttal vagy TPTD és risedronát kombinációs vizsgálatai nem mutattak meggyőzően szinergikus hatást a BMD-re férfiaknál. A TPTD-t és a denosumabot kombináló kísérlet a kombináció additív hatását mutatta, de nőkön végezték el. A férfiak TPTD-kezelésével kapcsolatos számos fontos kérdéssel soha nem foglalkoztak. Ezek közül előnyösen kombinálható-e a TPTD egy másik, hasonló vagy eltérő hatásmechanizmusú "csontaktív" gyógyszerrel? A területen dolgozó kutatók csak azt tudják, hogy a PTH (1-34) hozzáadása az alendronáthoz férfiakban nem jár additív hatásokkal. Ez a kísérlet azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy a párhuzamos CaSR-aktiválás (kalcimimetikummal) szinergizál a PTH-R-aktivációval (TPTD-vel), hogy nagyobb anabolikus hatást fejtsen ki férfiakban, ami a BMD-ben és a csontturnover markerekben (BTM-ek) bekövetkező változásokban tükröződik, mint a TPTD önmagában. Ez egy új kombinációs terápia, amely jól alátámasztott preklinikai vizsgálatokban.

2. Tudományos előfeltételezés a tervezett beavatkozáshoz Ez az első olyan humán tanulmány, amely a csontritkulás kombinált terápiájával foglalkozik. A kísérletben használt mindkét gyógyszert az FDA már évek óta jóváhagyta, és világszerte több százezer betegnél alkalmazták a klinikán: a TPTD a csontritkulás kezelésére nőknél és férfiaknál, a cinakalcet pedig a kezelésére. a HPT különböző formái nőknél és férfiaknál. A kísérletben használandó két szert még nem tesztelték a jelen tanulmányban bemutatott kombinációs formában.

   Az alábbiakban összefoglaljuk a fiatal (12 hetes) és idős (12 hónapos) hím és nőstény egerek preklinikai adatait.

   Preklinikai vizsgálatok: A kombinált PTH(1-34) és kalcimimetikumok jelentős anabolikus hatást fejtenek ki egerek csontjaiban Mind az extracelluláris Ca-érzékelő receptorok (CaSR-ek), mind a PTH-receptorok (PTH-R-ek) központi szerepet játszanak a csontremodelling szabályozásában. A feltételes (vagy szövetspecifikus) knockout egerekben a CaSR-ek kulcsszerepet játszanak a csontváz fejlődésében, valamint az OB és az oszteociták működésében. Ez a munka alátámasztja azt az elképzelést, hogy a CaSR-okon keresztül ható magas extracelluláris [Ca] ([Ca]e) egy "anabolikus útvonal" a csontban, ami hasonló a PTH-R jelátvitel szakaszos PTH (1-34) stimulálásához a csontban. Számos csoport azt találta, hogy a közvetlen CaSR aktiválása az OC sejtvonalbeli sejtekben csökkentette a túlélést, a génexpressziót és a reszorpciós funkciót. Ez arra utalt, hogy a fokozott OB és az elnyomott OC funkció a CaSR-ek aktiválásával érhető el különböző csontsejt-populációkban.

   Ezen egereken végzett munka és a PTH peptidek csontanabolikus ágensként ismert szerepe alapján emberekben egereken végeztek vizsgálatokat annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a PTH-R-ek és a CaSR-ek egyidejű aktiválása szinergikus hatást fejt ki a csonttömegre. Felnőtt hím egerek, amelyek 4-6 hétig időszakos szubkután (SC) PTH(1-34) (40-80 ug/kg) és kalcimimetikus NPS-R568 (20 umol/kg) injekciót kaptak, a csonttömegre drámai szinergikus anabolikus hatást mutattak. és erőt. A PTH (1-34) injekció önmagában szignifikánsan növelte a trabekuláris (Tb) csonttömeget [Tb csonttérfogat/szövettérfogat (BV/TV)] mikro-CT-vel a disztális combcsontban, valamint a Tb vastagságát (TbTh) (p<0,05) . A PTH (1-34) és az NPS-R568 együttes injekciói szignifikánsan nagyobb hatást gyakoroltak a Tb BV/TV-re és TbTh-ra (~21%-kal; p<0,01), míg az NPS-R568 injekciók önmagukban nem gyakoroltak hatást. Ezek nagy hatások a csonttömegre, amint azt rendkívül érzékeny módszerekkel – mikro-CT-vel és csonthisztomorfometriával – határozzák meg. Ez utóbbi az aranystandard egy beavatkozás dinamikus csontanyagcsere-folyamatokra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára. Ez a kombinált terápia a csont mikroarchitektúrájának változásait is eredményezte (több lemezszerű trabeculus), amely kompatibilis a mechanikailag erősebb csonttal.

   A kortikális (Ct) csontot jellemzően kevésbé befolyásolja a PTH (1-34) kezelés. Azonban ezekben a kísérletekben, amikor a tibiofibularis csomópontnál (TFJ) lévő Ct csontot mikro-CT-vel értékelték, egyértelmű volt, hogy a PTH (1-34) és az NPS-R568 kombinált injekciói drámai növekedést eredményeztek a CtTV, CtBV és CtTh 8-10% (p<0,05). Így ez a munka egyértelmű "anabolikus szinergiát" mutatott ki az egyidejű PTH-R és CaSR aktivációban, mind a Tb-, mind a Ct-csonton felnőtt hím egerekben – az eredmények klinikailag jelentősek lehetnek, és nagyon relevánsak a javasolt vizsgálat szempontjából. Hasonló és dózisfüggő növekedés volt megfigyelhető az L5 csigolyák Tb csontjában [BV/TV, TbTh és Tb szám (N); p<0,05 vagy p<0,01] és a Ct csontjukban a TFJ-nél (CtTV, CtBV és CtTh; p<0,05) idős nőstény egerekben.

   Az egerekben vett csontbiopsziás minták dinamikus hisztomorfometriája alátámasztotta ezeket az eredményeket. A TPTD 6 hetes napi injekciói önmagában jelentős csontképződést indukáltak a Ct csontmetszetekből származó fluoreszcens tetraciklin jelöléssel. A csontképződést lényegesen fokozta a kalcimimetikus NPS R568 együttes alkalmazása. A Tb és Ct csontparaméterek kvantitatív analízise (N=12 egér/csoport) alátámasztotta a mikro-CT adatokat, jelezve ezzel a kombinációval a csonttömeg erőteljes növekedését. Az egér combcsontjainak mechanikai tesztelésével a csontok szilárdságát teszteltük, és a csontok erősebbnek bizonyultak (nagyobb energia a tönkremenetelig) a kombinált PTH/NPS-R568-cal kezelt hím egerekben, vs. PTH (1-34)+vivőanyaggal.

3. A vizsgálat indoklása A csontritkulás és a töréssel összefüggő rokkantság fontos egészségügyi problémát jelent az idősebb férfiaknál. A törések növelik a halálozást. Azoknál a férfiaknál, akiknek eltörik a csípőjük, kétszer akkora a halálozási arányuk, mint az ugyanazon csípőtörést szenvedő nőknél. Számos gyógyszert hagytak jóvá a férfiak csontritkulásának kezelésére [biszfoszfonátok, denosumab és teriparatid (TPTD) vagy PTH(1-34)], de kevés a betekintés a leghatékonyabb alkalmazásukra. A TPTD kiválóan alkalmas a férfiak csontritkulásának kezelésére, mert lényegesen javítja a csonttömeget, újjáépíti a mikroarchitektúrát, javítja a csont szilárdságát és csökkenti a töréseket. Keveset tudunk a TPTD alkalmazásának legjobb módjairól a férfi csontritkulás kezelésében. Csak monoterápiaként kell alkalmazni, vagy más szerekkel történő egyidejű vagy egymást követő alkalmazása eredményezi a legnagyobb előnyt? A javasolt klinikai vizsgálat célja egy új kombinációs terápia tesztelése a csontritkulás kezelésére férfiakban, egereken végzett izgalmas preklinikai eredmények alapján. Ismeretes, hogy a TPTD anabolikus hatásait a PTH-R-ek stimulálásával éri el az OB-vonal sejtjeiben. A kalcimimetikumok a magas extracelluláris kalciumkoncentráció ([Ca]e) hatásait utánozzák azáltal, hogy aktiválják a CaSR-eket, amelyek számos sejttípusban expresszálódnak, beleértve az OB-kat és az OC-kat a csontban.

   A. Konkrét célok és tesztelt hipotézisek Annak a hipotézisnek a megoldására, hogy a CaSR és a PTH-R egyidejű aktiválása szinergikus anabolikus hatásokat fejt ki a csontokon, kettős vak, PBO-kontrollos vizsgálatot végeznek 48 alacsony BMD-teszttel rendelkező férfin, egy új kombinációs kezelési rendet. A DXA által alacsony BMD-vel rendelkező idősebb hím veteránokat 2 kezelési karba randomizálják: TPTD+cinakalcet vs TPTD+PBO. A hatékonysági végpontok a BMD-ben a DXA és a csontturnover marker (BTM) P1NP általi változásai lesznek (1. cél). A kombinált kezelés és a monoterápia farmakodinámiás (PD) hatásai profilt (szérum Ca, PTH) és biztonságosságot igazolnak (2. cél). Egy 24 betegből álló alcsoport (12/kezelési kar) részletes akut (8 órás) PD értékelésen és klinikai monitorozáson esik át az UCSF CRC-ben (Clinical Research Center). A biztonságot minden vizsgálati alanynál értékelni fogják a szérum Ca és a 24 órás vizelet Ca monitorozásával, valamint mellékhatásokkal (AE) és klinikai értékelésekkel. Bár mindkét, ebben a vizsgálatban használt gyógyszer az FDA által jóváhagyott (TPTD, 20 ug/nap csontritkulás esetén; cinakalcet, 30 mg/nap HPT esetében), egy IND (Investigational New Drug) alkalmazás létezik ennek a gyógyszerkombinációnak a megadására.

   B. A vizsgálat céljai és hipotézisei 1. CÉL: A TPTD+cinacalcet kezelés TPTD+PBO-val összehasonlítva a BMD-re és a csontanyagcserére gyakorolt ​​hatásának meghatározása alacsony csonttömegű férfiaknál az ágyéki gerinc (LS) BMD (elsődleges végpont) és a válaszok értékelésével. combnyak (FN) BMD-je és a P1NP szintje.

   Ebben a célban 2 hipotézist tesztelnek. Az 1a hipotézis azt sugallja, hogy a kombinált TPTD+cinakalcetre adott BMD-válaszok nagyobbak, mint a TPTD+PBO által kiváltottak. Az LS BMD általában gyorsan és robusztusan reagál a TPTD-re, és ez a próba 1o végpontja. Az FN BMD változása, amely gyakran lassabban reagál és kisebb nagyságrendű, 2o-os végpontot jelent. A DXA mérések elvégzése és elemzése az alábbiak szerint történik. Az alanyokat 11 hónapig (48 hétig) kezelik. Minden alany Ca- és D3-vitamin-kiegészítőket kap a vizsgálat során. Az 1b hipotézis azt sugallja, hogy a P1NP csontképződési marker nagyobb mértékben növekszik a TPTD+cinakalcet és a TPTD+PBO kombinációja esetén. A P1NP a TPTD hatás legjobban validált biomarkere, és gyorsan és erőteljesen reagál az anabolikus terápiára, a P1NP változása a kezelés megkezdése után 3 hónappal (12 hét) a vizsgálat kulcsfontosságú 2o végpontja.

   2. CÉLKITŰZÉS: Meghatározni a farmakodinámiás (PD) válaszokat a vizsgálati gyógyszer adagolására alacsony csonttömegű férfiaknál a szérum [Ca] és a plazma intakt PTH akut és krónikus változásainak felmérésével a gyógyszer beadása után, valamint a vizelet Ca-kiválasztás változásaival.

   A PD vizsgálatokban két hipotézist teszteltek ebben a célban, amely a fiziológiai válaszok megállapítására és a kombinált terápia biztonságosságának megerősítésére összpontosít. A 2a hipotézis azt sugallja, hogy a szérum [Ca] nem esik >5%-kal a normál tartomány alsó határa alá válaszul a vizsgálati gyógyszerek beadására. A véletlen besorolást követően az alanyok megkezdik a 2 vizsgálati gyógyszer adagolását. Először a kiindulási mintavételt (a vizsgálat előtti gyógyszert) végzik, majd az alanyoktól vért vesznek szérum [Ca], albumin és PTH meghatározására meghatározott időpontokban a vizsgálati gyógyszerek beadását követő 8 órában. Amint az in vivo PTH hatásokról szóló irodalomból kiderül, a TPTD hajlamos a szérum [Ca]-ra, míg a cinakalcet várhatóan általában átmenetileg csökkenti az intakt PTH-t és ezáltal a szérum [Ca]-t. Várhatóan ennek a két gyógyszernek a hatásai, amelyekről ismert, hogy emberekben hasonló időn keresztül fejtik ki hatásukat, hajlamosak lesznek kiegyenlíteni egymást, így a szérum [Ca] stabil és a normál tartományon belül marad a kombinációt szedő alanyokban (TPTD). +cinakalcet). Általánosságban elmondható, hogy a TPTD-t szedő betegek többségénél és a cinakalcetet kapó betegek többségénél jóval az adagolás utáni 24 óra elteltével a gyógyszerhatások elmúlását tapasztalják. Ezen kinetika alapján nem várható, hogy a kombinált kezelés jelentős steady-state változást okozna a szérumban [Ca]. Legalábbis az várható, hogy a szérum [Ca] csökkenése szerény (és átmeneti), és az egyensúlyi állapot nem csökken 5%-kal a normál tartomány alsó határa alá. Ezt gondosan értékelni fogják, mind akutan a PD vizsgálatban [24 alanyban (12/kezelési kar)], mind krónikusan a dózis előtti szérum [Ca] vizsgálatával a teljes vizsgálat során (minden alanyban). Feltáró végpontként az ép PTH-t monitorozni fogják, mivel a szérum PTH-szint csökkenhet a krónikus cinakalcet-kezelés hatására. Az endogén PTH-szekréció változásainak meghatározása fontos lehet az egyidejű TPTD+cinacalcet terápia PD-jének teljes megértéséhez.

   A 2b. hipotézis azt sugallja, hogy a vizelet Ca-kiválasztása nem haladja meg a 350 mg/24 óra értéket a vizsgálati gyógyszert kapó alanyoknál. Ezen okok miatt ezt a paramétert a vizsgálat során alaposan tanulmányozni fogják. Először is, a TPTD növelheti a vizelet Ca-szintjét a megnövekedett bél Ca felszívódása miatt [a megnövekedett 1,25(OH)2 D-vitamin miatt] és a csontból történő fokozott Ca-mobilizáció miatt (direkt PTH hatás). Mindkét hatás növeli a szűrt Ca terhelést, ami növelheti a vizelet Ca mennyiségét. Másodszor, a kalcimimetikumok a vese CaSR-ek stimulálásával szintén növelhetik a vizelet Ca-szintjét. A 2b. hipotézis azon a megfigyelésen alapul, hogy az önmagában TPTD-vel kezelt férfiak nem ürítettek ki >350 mg Ca/24 óra alatt a korábbi klinikai vizsgálatok adatai szerint. Ezenkívül az 1o HPT-s betegeken végzett korábbi vizsgálatok nem mutattak ki szignifikáns hiperkalciuriát a cinakalcet miatt. A kalcimimetikumokat szedő egészséges alanyok vizelet Ca-tartalmára vonatkozóan azonban kevés az adat. Ha a kombinált terápia krónikus hiperkalciuriát okoz, akkor lehetséges következményei (vesekő, esetleg veseelégtelenség), amelyekről tudni kell. Így a vizelet Ca értékelése a vizsgálat során kritikus biztonsági végpont.

   C. Elsődleges és másodlagos célkitűzések Elsődleges célként a tanulmány a TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + orális kalcimimetikus cinakalcet kombinációjával végzett kezelés DXA általi LS BMD-re gyakorolt ​​hatásait vizsgálja alacsony csonttömegű vagy csontritkulásos férfiaknál. .

   A vizsgálatnak két másodlagos célja van: (1) a TPTD (PTH 1-34) + placebo vs. TPTD + orális kalcimimetikus cinakalcet hatásának felmérése az FN BMD-re a DXA segítségével alacsony csonttömegű vagy csontritkulásos férfiaknál; és (2) értékeli a TPTD (PTH 1-34) + PBO vs. TPTD + orális kalcimimetikus cinakalcet kombinációjának hatását a csontképződési marker szérum P1NP-re alacsony csonttömegű vagy csontritkulásos férfiakban.

   A biztonsági értékelés magában foglalja (a) a szérum Ca ([Ca]) és a plazma intakt PTH koncentrációjának akut és krónikus változásait a vizsgálati gyógyszerek beadása után mindkét kezelési karban egy 8 órás PD vizsgálatban; és (b) a vizelettel történő 24 órás Ca-kiválasztás változásai (a teljes 11 hónapos vizsgálat során) mindkét kezelési séma esetén.

4. Tanulmánytervezés és protokoll

A. Alanyok 48 férfit randomizálnak a két kezelési kar egyikébe: TPTD + PBO tabletta (N=24) vagy TPTD + cinakalcet tabletta (N=24). Minden etnikai és faji csoporthoz tartozó férfiakat bátorítanak a részvételre. A szűrés során végzett DXA-vizsgálatot fogják használni annak meghatározására, hogy egy férfi megfelel-e a vizsgálatba való felvételhez szükséges BMD-kritériumoknak.

B. Bevételi és kizárási kritériumok alanyok számára – a kérelem más részein ismertetve

C. Vizsgálati gyógyszerek és kiegészítők Teriparatide (TPTD) vagy PTH 1-34, amelyet kereskedelmi forrásokból szereznek be, és napi 20 mikrogramm adagban adják be SC injekcióval. A Cinacalcet vagy a sensipar, egy orális kalcimimetikum, napi 30 mg-os dózisban kerül beadásra szájon át.

A PBO-kontroll egy vásárolt "placebo" tabletta lesz, amely pontosan ugyanúgy lesz csomagolva, mint a cinacalcet. Az alanyok mindkét kezelési karban Ca-citrát tabletta (200 vagy 500 mg-os tabletta) formájában kapnak étrend-kiegészítőket, D3-vitaminnal (1000 nemzetközi egység) együtt naponta szájon át. A kalcium-kiegészítőket az étrendi kalciumbevitel értékelésével együtt úgy módosítják, hogy elérjék a napi ~1000 mg elemi Ca-t.

D. Vizsgálati mérések A próba során többféle mérést végeznek.

1. A BMD-t az LS, a csípő és a sugár területén DXA méri az UCSF CTSI CRC-n. A trabecularis csontpontszámot (TBS) az ágyéki gerinc DXA-értékelése során gyűjtött adatokból is meghatározzák a vizsgálóközpontban elérhető, kereskedelmi forgalomban kapható szoftveralkalmazások segítségével.
2. A vizsgálati látogatások során megmérik a csontturnover (BTM) és a D-vitamin metabolitok biokémiai markereit, beleértve a következőket: szérum P1NP, szérum C-telopeptid (CTX), csontspecifikus alkalikus foszfatáz (BSAP), osteoprotegerin (OPG), RANK-L és 1,25 (OH)2 D-vitamin.
3. A táplálékkal bevitt Ca-bevitelt a Block Food Frequency Questionnaire fogja értékelni.
4. A vizsgálat során PD-teszt lesz. Ez magában foglalja a Ca, az albumin, a foszfát és a PTH szérumszintjének akut változásainak értékelését a vizsgált gyógyszerek akut beadása során a klinikán a vizsgálat randomizációs látogatása alkalmával végzett 8 órás PD teszt során; a szérum kalcium- és PTH-szintjének krónikus változásainak meghatározása a teljes vizsgálat során a vizsgált gyógyszer-kombinációk adásával (a vizsgálat 11 hónapja); a vizelet kalciumtartalmának krónikus változásainak tanulmányozása a vizsgálati látogatásokon a teljes vizsgálat során.

5. A feltáró vizsgálatok során a perifériás vér mononukleáris sejtjeit (PBMC) a résztvevők vérmintájával gyűjtik, és ezeket a mintákat az OB és OC vonal sejtjeire frakcionálják, hogy megállapítsák, hogy a két kezelési beavatkozás megváltoztatja-e a vérsejtek szintjét és tulajdonságait (génexpressziós markerek). ezen sejtek keringő populációi.

   E. A tanulmányok időtartama és a tanulmányi látogatások Az alanyok körülbelül 12-13 hónapig tanulnak. A szűrés 2 külön látogatással történik. Ezt követi egy 4 hetes bejáratási időszak a jogosult tantárgyak számára. A beavatkozási időszak 11 hónap (48 hét) lesz.

   A szűrést telefonhívás útján végzik el a kapcsolatfelvétel, a vizsgálat leírása és a látogatás megszervezése érdekében a tájékozott beleegyezés elérése és a szűrési DXA szkennelés elvégzése érdekében. Két szűrési látogatásra kerül sor, az első a DXA szkennelést, a második pedig a laboratóriumi vizsgálatot, a teljes kórelőzményt és a fizikális vizsgálatot foglalja magában. Következik az a bejáratási időszak, amely alatt a résztvevő 4 hétig csak kalcium- és D-vitamin-kiegészítőket szed.

   A randomizációs látogatás során laboratóriumi vizsgálatokat végeznek, és mindkét karon 12/24 alanynál egy 8 órás PD vizsgálatot végeznek. Az alanyokat véletlenszerűen besorolják a vizsgálati kezelési ágak egyikébe, és megtanítják a napi injekciók és a vizsgálati gyógyszertabletták szedésére (cinacalcet vs PBO). Ezt követően a 4., 8., 12., 20., 24., 36. és 48. héten vér és vizelet laboratóriumi vizsgálatára, a nemkívánatos események értékelésére és klinikai nyomon követésre kerül sor. Az utolsó látogatáskor (48. hét, körülbelül 11 hónap) egy nyomon követési DXA szkennelés történik.

   F. A fő vizsgálati eljárások és beavatkozások idővonala (H = hónap)

   Szűrőlátogatás 1

   - Tájékozott hozzájárulás, DXA/TBS

   Szűrőlátogatás 2

   - Előzmények, fizikális vizsgálat, életjelek, szűrőlaboratóriumok (vér, vizelet), étkezési gyakoriság kérdőív, AE, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, toll tanítás, kiegészítők adagolása

   Randomizációs látogatás - PD vizsgálat, életjelek, laboratóriumok (vér, vizelet), AE, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, toll oktatás, kiegészítők és vizsgálati gyógyszerek kiosztása, extra vér és PBMC gyűjtés, Ca/D-vitamin bevitel ellenőrzése

   1. hét Látogatás

   -Labor vizsgálatok, AE, egyidejű gyógyszerek, Ca/D vitamin bevitel ellenőrzése

   4. hét (1 hónap) Látogatás - Életjelek, labor (vér, vizelet), AE, egyidejű gyógyszerek, toll oktatás, kiegészítők és vizsgálati gyógyszerek kiosztása, extra vér és PBMC gyűjtés, Ca/D-vitamin bevitel ellenőrzése

   8. hét (2 hónap) Látogatás

   - Vitális jelek, labor (vér, vizelet), AE, egyidejű gyógyszerek, toll oktatás, kiegészítők és tanulmányi gyógyszerek kiosztása, extra vér és PBMC gyűjtés, Ca/D-vitamin bevitel ellenőrzése

   12. hét (3 hónap) Látogatás

   - Vitális jelek, labor (vér, vizelet), AE, egyidejű gyógyszerek, toll oktatás, kiegészítők és tanulmányi gyógyszerek kiosztása, extra vér és PBMC gyűjtés, Ca/D-vitamin bevitel ellenőrzése

   20. hét (5 hó) Látogatás - Életjelek, labor (vér), AE, egyidejű gyógyszerek, toll oktatás, kiegészítők és vizsgálati gyógyszerek kiosztása, extra vérvétel, Ca/D-vitamin bevitel ellenőrzése

   24. hét (6 hó) Látogatás

   - Vitális jelek, labor (vér, vizelet), AE, egyidejű gyógyszerek, toll oktatás, kiegészítők és tanulmányi gyógyszerek kiosztása, extra vér és PBMC gyűjtés, Ca/D-vitamin bevitel ellenőrzése

   36. hét (9 Hó) Látogatás

   - Vitális jelek, labor (vér, vizelet), AE, egyidejű gyógyszerek, toll oktatás, kiegészítők és tanulmányi gyógyszerek kiosztása, extra vér és PBMC gyűjtés, Ca/D-vitamin bevitel ellenőrzése

   48. hét (11 Hó) Látogatás

   -DXA, TBS, anamnézis, fizikális vizsgálat, életjelek, labor (vér, vizelet), AE, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, extra vér és PBMC gyűjtés, Ca/D-vitamin bevitel ellenőrzése

5. Tanulmányelemzés

Statisztikai elemzési terv

A statisztikák leíró és elemző megközelítéseket is tartalmaznak majd. A kezelési szándék (ITT) megközelítést alkalmazzuk, és minden randomizált férfit bevonunk az elemzésbe. Minden randomizált alanyról teljes nyomon követési adatokat gyűjtenek, függetlenül a betartástól. 2o protokollonkénti elemzést fognak végezni, a gyógyszeres kezelésben maradókra és a teljes adatokkal rendelkezőkre korlátozva. Minden statisztikai tesztelést névleges 0,05-ös szinten hajtanak végre, többszörös összehasonlításhoz szükséges módosítások nélkül.

Az elsődleges végpont elemzése

A 11 hónapos TPTD+cinakalcet kezelés TPTD+PBO-val összehasonlítva az LS BMD-re (elsődleges végpont) gyakorolt ​​hatásának meghatározása A 2 kezelési kar LS BMD százalékos változására gyakorolt ​​hatásának 1o hipotézisének tesztelése t-tesztet használ. 0,05-ös kétoldali szignifikanciaszinttel. A hiányzó adatok mértékét minden statisztikai elemzés tartalmazni fogja. Összességében a hiányzó adatok aránya várhatóan alacsony lesz, mivel a vizsgálók mindent megtesznek annak érdekében, hogy 11 hónapos kortól megkapják a BMD-t minden férfi esetében, függetlenül a gyógyszerhasználattól. 1o elemzések kiigazítatlanok lesznek. Szabványos statisztikai módszerek és átlagok, valamint publikált TPTD vizsgálatokból származó SD-k felhasználásával a hatás nagysága (a kezelt csoportok közötti átlagok valódi különbsége), amely a kezelt csoportok közötti t-teszt összehasonlítása alapján kimutatható az LS BMD változásának fix mintaszámmal 24/csoport számított. Még ha az alanyok 20%-a elveszett a nyomon követés miatt, és nem járult hozzá a 11 hónapos LS BMD adatokhoz, a 40 fős mintamérettel a vizsgálat képes kimutatni a csoportok közötti különbséget, amely akár 4,0%. A kezelési sémák közötti ~4%-os különbség (pl. LS BMD átlagos növekedése a TPTD+PBO-ban 5%-os vs. 9%-os növekedés a kombinációs csoportban) olyan hatásméretet jelentene a BMD-re, amely klinikailag ígéretes lenne, és támogatja a törekvést. a csontritkulás ezen kombinált terápiájának további vizsgálatai.

Másodlagos végpontok elemzése

Meghatározni a 11 hónapos TPTD+cinacalcet kezelés TPTD+PBO-val összehasonlítva az FN BMD-re és a P1NP csontképződési marker szintjére (másodlagos végpontok) gyakorolt ​​hatását.

Hasonló megközelítést alkalmazunk az FN BMD-re és a P1NP változás logaritmusára, mint a fenti elsődleges végpontra. Feltáró jelleggel a TBS-ben a kiindulási állapottól a vizsgálat végéig bekövetkezett változásokat a BMD-nek megfelelően elemzik. Minden hipotézist a névleges 0,05 kétoldali szignifikancia szinten tesztelünk, többszörös összehasonlításhoz nincs formális kiigazítás. A 2o eredmények elemzése és más 2o elemzések során felismerhető, hogy ez a többszöri tesztelés miatt növelheti az 1-es típusú hibaarányt. Ennek az aggodalomnak a enyhítésére világosan megkülönböztetjük az 1o és 2o végpontokat, valamint feltáró elemzéseket. Figyelembe kell venni a több végpont közötti összhangot, és óvatosan kell értelmezni a marginálisan szignifikáns eredményeket, különösen a váratlan eredményeket, amelyeket nem motiváltak a priori hipotézisek. A hiányzó adatok mértékét minden statisztikai elemzés tartalmazni fogja. A hiányzó adatátviteli arányok összességében várhatóan alacsonyak lesznek, mivel minden kísérletet megtesznek a BMD-értékek 11 hónapos korban és a P1NP-értékek 3 hónapos korban történő meghatározására minden férfi esetében, gyógyszerhasználattól függetlenül. 1o elemzések kiigazítatlanok lesznek.

Ennek a vizsgálatnak 80%-os ereje van (alfa=0,05), hogy kimutatja a csoportok közötti különbséget az FN BMD változásában, mindössze 3,5%. Mivel a TPTD hatása az FN BMD-re a rövid távú vizsgálatokban csekély, elismert, hogy a +3,5% ambiciózus különbség lehet a csípő BMD-kezelései között. A pontbecslések azonban utalhatnak arra, hogy a kombinációnak jobb hatása van-e a csípő BMD-jére, és segítheti a kutatókat a kombináció jövőbeli vizsgálatainak megtervezésében.

A P1NP változás eloszlása ​​több tanulmányban nem Gauss-féle, és log transzformációt (log ratio) és visszatranszformációt igényel a bemutatáshoz. A P1NP 3 hónapos változását vizsgáló PaTH (Parathyroid Hormone and Alendronate for Osteoporosis) vizsgálat adatai alapján a visszatranszformált átlagos változás (95% CI) +148% (117%, 183%) volt. A logarány SD-je alapján a PaTH-ban a 40-es mintaméret (20/csoport, 20%-ot nem teljesítőket feltételezve) 80%-os teljesítményt biztosít alfa=0,05 mellett, hogy a +137%-os eltérést (pl. növekedés) észlelje. 148%-ról 285%-ra a TPTD+cinakalcettel kezelt férfiak P1NP válaszai és a TPTD+PBO között.