Nieuwe combinatietherapie voor osteoporose bij mannen (Osteo-Men)

NIEUWE COMBINATIETHERAPIE VOOR OSTEOPOROSE BIJ MANNEN

1. Achtergrond voor de studie

   Wat is het risico op osteoporotische fracturen bij mannen en waarom verliezen mannen botmassa? Osteoporose is een verwaarloosde aandoening bij mannen. Toch lopen mannen ongeveer 30% op van de 1,5 miljoen fracturen die jaarlijks in de VS voorkomen. Breuken zijn duur. De geschatte kosten bedragen minimaal 20 miljard dollar per jaar. Dit cijfer zal ongetwijfeld aanzienlijk stijgen naarmate de bevolking vergrijst. Bovendien houden deze kosten geen rekening met de persoonlijke en maatschappelijke belasting van fracturen, met name heupfracturen. Eén op de zes mannen loopt een heupfractuur op tegen de tijd dat hij de leeftijd van 90 jaar bereikt. Een man die op welke leeftijd dan ook een heup breekt, heeft na die breuk een grotere handicap en het is veel minder waarschijnlijk dat hij daarna weer kan lopen en zelfstandig kan leven. Mannen lopen ook een groter risico om te overlijden aan de complicaties van heupfracturen. Over het algemeen is de mortaliteit na één jaar voor patiënten met een heupfractuur ~ 20%. De mortaliteit bij mannen met heupfracturen is echter verbluffend hoog met ~37,5% in het eerste jaar.

   De pathofysiologie van botverlies bij ouder wordende mannen verschilt op belangrijke punten van postmenopauzale osteoporose. Leeftijdsgerelateerd botverlies bij mannen begint in het 6e decennium, waarbij voedings- en hormonale afwijkingen een belangrijke rol spelen. Bijdragende factoren zijn onder meer verminderde opname van Ca in de darm, vitamine D-deficiëntie of -insufficiëntie, en secundaire (2o) hyperparathyroïdie (HPT). Testosteronspiegels nemen af ​​met de leeftijd bij mannen, en terwijl ze dat doen, dalen ook de oestradiolspiegels. Er is aanzienlijk bewijs dat oestradiol een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de botmassa bij zowel mannen als vrouwen. Mannen verliezen zowel trabeculaire als corticale botmassa met de leeftijd. Trabeculair bot dunt uit bij mannen in plaats van perforeert, zoals bij vrouwen, en overmatige corticale botremodellering is een dominante kracht bij oudere mannen. Bij mannen houdt de periostale botaanhechting geen gelijke tred met de endostale resorptie, en de botten verzwakken. Bij minimaal trauma kunnen fragiliteitsfracturen het gevolg zijn. Verminderde botvorming is dus een sleutelmechanisme dat ten grondslag ligt aan botverlies bij mannen, meer nog dan de hoge mate van botresorptie die wordt gezien bij postmenopauzale oestrogeendeficiëntie. Om deze redenen kunnen anabole regimes die botvorming bevorderen, betere klinische resultaten bij mannen opleveren in vergelijking met veelgebruikte antiresorptiemiddelen. Deze proef zal een nieuwe anabole combinatietherapie bij mannen testen.

   Hoe effectief zijn de huidige behandelingen voor osteoporose bij mannen? Verschillende middelen zijn door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd om osteoporose bij mannen te behandelen: bisfosfonaten; denosumab; en teriparatide (TPTD) of bijschildklierhormoon (PTH) (1-34). In onderzoeken met mannen werd aangetoond dat deze middelen de botmineraaldichtheid (BMD) verhogen door middel van dual energy Xray absorptiometry (DXA) op belangrijke skeletlocaties, kwantitatief vergelijkbaar met hun effecten bij postmenopauzale vrouwen. In slechts enkele onderzoeken met voldoende power was er een vermindering van incidentele wervelfracturen bij mannen met een hoog risico en/of mannen die androgeendeprivatietherapie kregen.

   Intermitterende injecties van TPTD zijn aantrekkelijk als behandeling voor osteoporose bij mannen omdat het middel krachtige anabole acties heeft. TPTD verhoogt botvorming, weerspiegeld door verbeterde biochemische markers van osteoblast (OB) activiteit, zoals N-terminaal propeptide van type 1 collageen (P1NP) en botspecifieke alkalische fosfatase (BSAP) in het bloed, en door directe histomorfometrische kwantificering van botvorming en minerale appositie tarieven. TPTD verbetert ook de microarchitectuur van bot door micro-CT (trabeculaire dikte en connectiviteit) en verhoogt de rijping of het aantal circulerende osteogene voorlopers en stamcellen in het bloed bij postmenopauzale vrouwen. TPTD in vitro stimuleert de proliferatie van mesenchymale stamcellen en hun toewijding aan de OB-lijn als osteoprogenitors. PTH (1-34) verhoogt ook de differentiatie van vroege OB's en matrixproductie, blokkeert apoptose van OB's en osteocyten en vermindert de productie van de Wnt-remmer sclerostine door osteocyten. De anabole acties van PTH-behandeling binnen een bepaald tijdsbestek (18 tot 24 maanden bij mensen) - het "anabole venster" genoemd - verbeteren de botsterkte en verminderen uiteindelijk de wervelkolom en niet-vertebrale fracturen. Na verloop van tijd stimuleert PTH echter de receptoractivator van de productie van nucleaire factor kappa B-ligand (RANK-L) door vroege OB-afstammingscellen, en RANK-L verhoogt de productie van osteoclast (OC). Dit verhoogt de botresorptie, wat verdere winst in BMD met PTH beperkt. De uitdaging bij het ontwerpen van optimale behandelingsregimes met PTH is het maximaliseren van de anabole activiteit, terwijl de katabole effecten op het bot worden getemd.

   Klinische studies met TPTD [recombinant humaan PTH (1-34)] of synthetisch humaan PTH (1-34) bij mannen zijn beperkt tot enkele studies met kleine aantallen mannen. Orwoll en collega's verdeelden 437 mannen willekeurig in 3 groepen: placebo (PBO) versus 20 (de dosis die later door de FDA werd goedgekeurd) of 40 ug TPTD per dag. Ze voltooiden echter slechts gemiddeld 11 maanden behandeling. Kurland en collega's randomiseerden 23 mannen naar synthetisch PTH (1-34) (400 IE of ~25 ug/dag; N=10) of PBO (N=13) gedurende 18 maanden. Finkelstein en collega's, als onderdeel van een combinatiestudie, randomiseerden 27 mannen voor synthetisch PTH (1-34) gedurende 24 maanden (37 ug/dag). In die studie werd dus tweemaal de goedgekeurde dosis PTH gebruikt (1-34). Walker en collega's randomiseerden mannen naar risedronaat (35 mg/week) (N=10), TPTD (20 µg/dag) (N=9), of de combinatie (N=10) gedurende 18 maanden. In deze onderzoeken steeg de BMD met ~6-14% bij de lumbale wervelkolom en met ~2-4% bij de femurhals met een behandeling van 11-18 maanden [met 20 of 25 µg PTH (1-34)/dag]. Hogere doses PTH (1-34) (37 of 40 µg/dag) veroorzaakten nog grotere reacties op beide plaatsen (2-3 maal meer). Dit geeft aan dat sterkere anabole effecten haalbaar zijn bij mannen binnen deze korte tijdsbestekken. Deze doses worden echter minder goed verdragen en de onderzoekers zijn niet van plan ze te gebruiken. In plaats daarvan zal de voorgestelde proef de door de FDA goedgekeurde dosis TPTD (20 ug/d) gebruiken door middel van dagelijkse subcutane injectie.

   Combinatiestudies van PTH (1-34) met alendronaat of TPTD met risedronaat toonden geen overtuigende synergetische effecten op de BMD bij mannen. Een proef waarin TPTD en denosumab werden gecombineerd, toonde additieve effecten van de combinatie, maar het werd gedaan bij vrouwen. Verschillende belangrijke vragen over TPTD-behandeling bij mannen zijn nooit beantwoord. Kan TPTD onder hen met voordeel worden gecombineerd met een ander "botactief" medicijn met een vergelijkbaar of een ander werkingsmechanisme? Onderzoekers in het veld weten alleen dat toevoeging van PTH (1-34) aan alendronaat bij mannen geen additieve effecten veroorzaakt. Deze proef test de hypothese dat gelijktijdige CaSR-activering (door calcimimeticum) synergiseert met PTH-R-activering (door TPTD) om grotere anabole effecten bij mannen te produceren, weerspiegeld door veranderingen in BMD en markers voor botomzetting (BTM's), in vergelijking met alleen TPTD. Dit is een nieuwe combinatietherapie die goed wordt ondersteund in preklinische studies.

2. Wetenschappelijk uitgangspunt voor de geplande interventie Dit is een primeur in menselijk onderzoek naar een combinatietherapie voor osteoporose. Beide medicijnen die in het onderzoek zullen worden gebruikt, zijn al vele jaren door de FDA goedgekeurd en worden in de kliniek gebruikt bij honderdduizenden patiënten over de hele wereld: TPTD voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen en mannen, en cinacalcet voor de behandeling van verschillende vormen van HPT bij vrouwen en mannen. De twee middelen die in het onderzoek zullen worden gebruikt, zijn nog niet getest in het combinatieformaat dat in dit onderzoek zal worden gedaan.

   Hieronder worden preklinische gegevens samengevat van jonge (12 weken oude) en oudere (12 maanden oude) mannelijke en vrouwelijke muizen.

   Preklinische studies: Gecombineerde PTH(1-34) en calcimimetica produceren duidelijke anabole effecten op bot bij muizen Zowel extracellulaire Ca-sensing receptoren (CaSR's) als PTH-receptoren (PTH-R's) spelen een centrale rol bij de controle van botremodellering. Bij voorwaardelijke (of weefselspecifieke) knock-outmuizen is door verschillende groepen aangetoond dat CaSR's een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van het skelet en bij de functie van OB en osteocyten. Dergelijk werk ondersteunt het idee dat hoge extracellulaire [Ca] ([Ca] e), werkend via CaSR's, een "anabole route" in bot is, vergelijkbaar met intermitterende PTH (1-34) stimulatie van PTH-R-signalering in bot. Verschillende groepen hebben ontdekt dat directe CaSR-activering in OC-lijncellen hun overleving, genexpressie en resorptieve functie verminderde. Dit suggereerde dat een verbeterde OB- en onderdrukte OC-functie zou kunnen worden bereikt door activering van CaSR's in verschillende botcelpopulaties.

   Op basis van dit werk bij muizen en de bekende rol van PTH-peptiden als botanabole middelen bij mensen, werden studies uitgevoerd bij muizen om de hypothese te testen dat gelijktijdige activering van PTH-R's en van CaSR's synergetische effecten heeft op de botmassa. Volwassen mannelijke muizen die intermitterende subcutane (SC) injecties van PTH(1-34) (40-80 µg/kg) en het calcimimeticum NPS-R568 (20 µmol/kg) gedurende 4-6 weken kregen, vertoonden dramatische synergetische anabole effecten op de botmassa en kracht. PTH (1-34)-injecties alleen verhoogden significant de trabeculaire (Tb) botmassa [Tb botvolume/weefselvolume (BV/TV)] door micro-CT in het distale dijbeen evenals de Tb-dikte (TbTh) (p<0,05) . Co-injecties van PTH (1-34) en NPS-R568 produceerden significant grotere effecten op Tb BV/TV en TbTh (met ~21%; p<0,01), terwijl NPS-R568-injecties alleen geen effect hadden. Dit zijn grote effecten op de botmassa, zoals bepaald met zeer gevoelige methoden - micro-CT en bothistomorfometrie. Dit laatste is de gouden standaard voor het testen van de effecten van een ingreep op dynamische botmetabolische processen. Deze combinatietherapie veroorzaakte ook botmicroarchitecturale veranderingen (meer plaatachtige trabeculi), compatibel met mechanisch sterker bot.

   Corticaal (Ct) bot wordt meestal minder aangetast door PTH (1-34) behandeling. In deze experimenten, toen Ct-bot op de tibiofibulaire overgang (TFJ) werd beoordeeld met micro-CT, was het echter duidelijk dat gecombineerde injecties van PTH (1-34) en NPS-R568 een dramatische toename veroorzaakten in CtTV, CtBV en CtTh van 8-10% (p<0,05). Dit werk toonde dus een duidelijke "anabole synergie" aan van gelijktijdige activering van PTH-R en CaSR op zowel Tb- als Ct-bot bij volwassen mannelijke muizen - bevindingen die potentieel klinisch significant zijn en zeer relevant voor de voorgestelde studie. Soortgelijke en dosisafhankelijke toenames werden waargenomen in Tb-bot van de L5-wervels [in BV/TV, TbTh en Tb-nummer (N); p<0,05 of p<0,01] en in hun Ct-bot bij de TFJ (CtTV, CtBV en CtTh; p<0,05) bij oudere vrouwtjesmuizen.

   Dynamische histomorfometrie op botbiopsiespecimens bij de muizen ondersteunde deze resultaten. Dagelijkse injecties van alleen TPTD gedurende 6 weken induceerden substantiële botvorming door fluorescerende tetracycline-labeling van Ct-botsecties. Botvorming werd aanzienlijk versterkt door gelijktijdige toediening van calcimimeticum NPS R568. Kwantitatieve analyses van Tb- en Ct-botparameters (N=12 muizen/groep) ondersteunden de micro-CT-gegevens, wat wijst op robuust sterke toenames in botmassa met deze combinatie. Door mechanisch testen van de dijbenen van de muis werd de botsterkte getest en de botten bleken sterker te zijn (meer energie tot falen) bij de mannelijke muizen die werden behandeld met gecombineerd PTH/NPS-R568 versus PTH (1-34)+vehikel.

3. Onderzoeksredenering Osteoporose en fractuurgerelateerde invaliditeit zijn belangrijke gezondheidsproblemen bij oudere mannen. Breuken verhogen de mortaliteit. Mannen die hun heupen breken, hebben twee keer zoveel sterfte als vrouwen die dezelfde heupfracturen oplopen. Er zijn verschillende geneesmiddelen goedgekeurd om osteoporose bij mannen te behandelen [bisfosfonaten, denosumab en teriparatide (TPTD) of PTH(1-34)], maar er is weinig inzicht in hoe ze het meest effectief kunnen worden gebruikt. TPTD heeft een grote aantrekkingskracht voor de behandeling van osteoporose bij mannen omdat het de botmassa aanzienlijk verbetert, de microarchitectuur opnieuw opbouwt, de botsterkte verbetert en breuken vermindert. Er is weinig bekend over de beste manieren om TPTD in te zetten bij de behandeling van mannelijke osteoporose. Moet het alleen als monotherapie worden gebruikt of leidt gelijktijdig of sequentieel gebruik met andere middelen tot het grootste voordeel? De voorgestelde klinische proef is een poging om een ​​nieuwe combinatietherapie voor osteoporose bij mannen te testen op basis van opwindende preklinische bevindingen bij muizen. Het is bekend dat TPTD zijn anabole effecten bereikt door PTH-R's te stimuleren in cellen van de OB-lijn. Calcimimetica bootsen de effecten na van hoge extracellulaire calciumconcentraties ([Ca]e) door CaSR's te activeren die in veel celtypen tot expressie worden gebracht, waaronder OB's en OC's in bot.

   A.Specifieke doelstellingen en geteste hypothesen Om de hypothese aan te pakken dat gelijktijdige activering van CaSR en PTH-R synergetische anabole effecten op het bot veroorzaakt, zal een dubbelblinde, PBO-gecontroleerde studie bij 48 mannen met een lage BMD-test een nieuw combinatieregime uitvoeren. Oudere mannelijke veteranen met een lage BMD door DXA worden gerandomiseerd naar 2 behandelingsarmen: TPTD+cinacalcet versus TPTD+PBO. Eindpunten voor de werkzaamheid zijn veranderingen in BMD door DXA en de Bone Turnover Marker (BTM) P1NP (doel 1). Farmacodynamische (PD) effecten van het combinatieregime versus monotherapie zullen worden geprofileerd (serum Ca, PTH) en de veiligheid zal worden bevestigd (doel 2). Een subgroep van 24 patiënten (12/behandelingsarm) zal gedetailleerde acute (8 uur) PD-beoordelingen en klinische monitoring ondergaan bij het UCSF CRC (Clinical Research Center). De veiligheid zal worden beoordeeld bij alle proefpersonen met serum Ca en 24-uurs urinaire Ca-monitoring en met bijwerkingen (AE) en klinische beoordelingen. Hoewel beide geneesmiddelen die in dit onderzoek worden gebruikt, door de FDA zijn goedgekeurd (TPTD, 20 ug/dag voor osteoporose; cinacalcet, 30 mg/dag voor HPT), is er een aanvraag van de IND (Investigational New Drug) om deze combinatie van geneesmiddelen toe te dienen.

   B. Doelstellingen en hypothesen van het onderzoek DOEL 1: Vaststellen van de effecten van behandeling met TPTD+cinacalcet in vergelijking met TPTD+PBO op BMD en botmetabolisme bij mannen met een lage botmassa door reacties in de lumbale wervelkolom (LS) BMD (primair eindpunt) en femurhals (FN) BMD en niveaus van P1NP.

   Er zijn 2 hypothesen getest in dit doel. Hypothese 1a stelt voor dat BMD-responsen op gecombineerde TPTD+cinacalcet groter zijn dan die geïnduceerd door TPTD+PBO. LS BMD reageert doorgaans snel en krachtig op TPTD en is het 1o eindpunt van de proef. Veranderingen in FN BMD, een site die vaak trager reageert en met kleinere omvang, zijn een 2o eindpunt. DXA-metingen worden uitgevoerd en geanalyseerd zoals hieronder beschreven. Onderwerpen zullen gedurende 11 maanden (48 weken) worden behandeld. Alle proefpersonen zullen tijdens de proef Ca- en vitamine D3-supplementen krijgen. Hypothese 1b stelt voor dat botvormingsmarker P1NP sterker toeneemt met gecombineerde TPTD+cinacalcet versus TPTD+PBO. P1NP is de best gevalideerde biomarker van TPTD-werking en reageert snel en krachtig op anabole therapie. De verandering in P1NP 3 maanden (12 weken) na aanvang van de behandeling is een belangrijk 2o-eindpunt voor de studie.

   DOEL 2: Het bepalen van de farmacodynamische (PD) reacties op de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen bij mannen met een lage botmassa door acute en chronische veranderingen in het serum [Ca] en plasma intact PTH te beoordelen na toediening van het geneesmiddel en veranderingen in de excretie van Ca in de urine.

   Er zijn 2 hypothesen getest in de PD-onderzoeken voor dit doel, die gericht zijn op het vaststellen van fysiologische reacties en het bevestigen van de veiligheid met deze combinatietherapie. Hypothese 2a stelt voor dat het serum [Ca] niet daalt tot >5% onder de ondergrens van het normale bereik als reactie op de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen. Na randomisatie beginnen proefpersonen met het doseren van de 2 onderzoeksgeneesmiddelen. Eerst zal er een baseline-bemonstering (pre-studiegeneesmiddel) worden gedaan, en vervolgens zullen proefpersonen bloed laten verzamelen voor serum [Ca], albumine en PTH op specifieke tijdstippen in de 8 uur nadat de onderzoeksgeneesmiddelen zijn toegediend. Zoals duidelijk is uit de literatuur over PTH-acties in vivo, heeft TPTD de neiging serum [Ca] te verhogen, terwijl cinacalcet naar verwachting intact PTH en daarmee serum [Ca] meestal tijdelijk verlaagt. Verwacht wordt dat de effecten van deze 2 geneesmiddelen, waarvan bekend is dat ze bij mensen over een vergelijkbaar tijdsverloop werken, elkaar zullen compenseren, zodat het serum [Ca] stabiel en binnen het normale bereik blijft bij proefpersonen die de combinatie nemen (TPTD +cinecalcet). Over het algemeen zou de meerderheid van de patiënten die TPTD gebruiken en de meerderheid van degenen die cinacalcet krijgen, een compensatie van de geneesmiddeleffecten moeten ervaren ruim voordat 24 uur na de dosering zijn verstreken. Op basis van deze kinetiek wordt niet verwacht dat een gecombineerde behandeling grote steady-state veranderingen in serum [Ca] zal veroorzaken. Op zijn minst wordt verwacht dat elke serum [Ca]-verlaging bescheiden (en van voorbijgaande aard) zal zijn, en steady-state niveaus zullen niet >5% dalen tot onder de ondergrens van het normale bereik. Dit zal zorgvuldig worden beoordeeld, zowel acuut in het PD-onderzoek [bij 24 proefpersonen (12/behandelingsgroep)] als chronisch door serum vóór de dosis [Ca] te onderzoeken gedurende het volledige onderzoek (bij alle proefpersonen). Intact PTH zal worden gecontroleerd als een verkennend eindpunt, aangezien serum-PTH-spiegels kunnen dalen bij chronische behandeling met cinacalcet. Het bepalen van veranderingen in endogene PTH-secretie kan belangrijk zijn voor een volledig begrip van de PD van gelijktijdige TPTD + cinacalcet-therapie.

   Hypothese 2b stelt voor dat de excretie van Ca in de urine niet hoger is dan 350 mg/24 uur bij proefpersonen die onderzoeksgeneesmiddelen krijgen. Om deze redenen zal deze parameter gedurende de hele proef zorgvuldig worden bestudeerd. Ten eerste kan TPTD de Ca-concentratie in de urine verhogen vanwege een verhoogde Ca-absorptie in de darm [vanwege een verhoogde 1,25(OH)2-vitamine D] en een verbeterde Ca-mobilisatie uit het bot (directe PTH-werking). Beide effecten verhogen de gefilterde belasting van Ca, wat Ca in de urine kan verhogen. Ten tweede kunnen calcimimetica, door nier-CaSR's te stimuleren, ook Ca-spiegels in de urine verhogen. Hypothese 2b is gebaseerd op de waarneming dat mannen die alleen met TPTD werden behandeld niet >350 mg Ca/24 uur uitscheiden volgens eerdere gegevens uit klinische onderzoeken. Bovendien toonden eerdere onderzoeken bij patiënten met 1o HPT geen significante hypercalciurie als gevolg van cinacalcet. Er zijn echter weinig gegevens over calcium in de urine bij normale proefpersonen die calcimimetica gebruiken. Als chronische hypercalciurie het gevolg is van de combinatietherapie, bestaat de kans op gevolgen (nierstenen, mogelijk nierinsufficiëntie) die belangrijk zijn om te weten. Aldus zijn beoordelingen van Ca in de urine tijdens het onderzoek kritische veiligheidseindpunten.

   C. Primaire en secundaire doelstellingen Als primaire doelstelling zal de studie de effecten op LS BMD door DXA onderzoeken van behandeling met de combinatie van TPTD (PTH 1-34) + placebo versus TPTD + oraal calcimimeticum cinacalcet bij mannen met lage botmassa of osteoporose .

   De studie heeft twee secundaire doelstellingen: (1) het beoordelen van de effecten van de combinatie van TPTD (PTH 1-34) + placebo versus TPTD + oraal calcimimeticum cinacalcet op FN BMD door DXA bij mannen met lage botmassa of osteoporose; en (2) de effecten beoordelen van de combinatie van TPTD (PTH 1-34) + PBO versus TPTD + oraal calcimimeticum cinacalcet op het markerserum P1NP voor botvorming bij mannen met lage botmassa of osteoporose.

   Een veiligheidsbeoordeling omvat het bepalen van (a) acute en chronische veranderingen in de concentraties van serum Ca ([Ca]) en plasma intact PTH na toediening van onderzoeksmedicatie in beide behandelingsarmen in een 8 uur durende PD-studie; en (b) veranderingen in de 24-uurs Ca-excretie in de urine (gedurende een volledige proefperiode van 11 maanden) met beide behandelingsregimes.

4. Studieontwerp en protocol

A. Proefpersonen Er zullen 48 mannen worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsarmen: TPTD + PBO-tablet (N=24) of TPTD + cinacalcet-tablet (N=24). Mannen van alle etnische en raciale groepen zullen worden aangemoedigd om deel te nemen. De DXA-scan die bij de screening wordt uitgevoerd, zal worden gebruikt om te bepalen of een man al dan niet voldoet aan de BMD-criteria voor deelname aan het onderzoek.

B.Inclusie- en uitsluitingscriteria voor proefpersonen - elders in de aanvraag beschreven

C. Studiegeneesmiddelen en -supplementen Teriparatide (TPTD) of PTH 1-34 die uit commerciële bronnen zullen worden verkregen en dagelijks worden toegediend met 20 mcg, door middel van SC-injectie. Cinacalcet of sensipar, een oraal calcimimeticum, wordt oraal toegediend in een dosis van 30 mg per dag.

De PBO-controle zal een gekochte "placebo" -tablet zijn die op precies dezelfde manier zal worden verpakt als cinacalcet. Supplementen in de vorm van Ca-citraattabletten (tabletten van 200 of 500 mg) zullen in beide behandelingsarmen aan proefpersonen samen met vitamine D3 (1.000 Internationale Eenheden) dagelijks via de mond worden toegediend. Ca-supplementen zullen worden aangepast samen met een beoordeling van de Ca-inname via de voeding om een ​​totaal van ~ 1.000 mg elementair Ca per dag te bereiken.

D.Onderzoeksmetingen Tijdens het onderzoek zullen verschillende soorten metingen worden uitgevoerd.

1. BMD wordt gemeten aan de LS, heup en radius door DXA bij de UCSF CTSI CRC. Trabecular bone score (TBS) zal ook worden bepaald op basis van de gegevens die zijn verzameld tijdens de DXA-beoordeling van de lumbale wervelkolom met behulp van in de handel verkrijgbare softwaretoepassingen die beschikbaar zijn in het onderzoekscentrum.
2. Tijdens de studiebezoeken zullen biochemische markers van botomzetting (BTM's) en vitamine D-metabolieten worden gemeten, waaronder de volgende: serum P1NP, serum C-telopeptide (CTX), botspecifieke alkalische fosfatase (BSAP), osteoprotegerine (OPG), RANK-L , en 1,25 (OH)2 vitamine D.
3. De Ca-inname via de voeding wordt beoordeeld aan de hand van de Block Food Frequency Questionnaire.
4. Er zullen PD-testen zijn tijdens het onderzoek. Dit omvat het beoordelen van acute veranderingen in de serumspiegels van Ca, albumine, fosfaat en PTH tijdens de acute toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen tijdens een PD-test van 8 uur in de kliniek tijdens het randomisatiebezoek van de studie; het bepalen van chronische veranderingen in de serumspiegels van calcium en PTH gedurende het gehele onderzoek met de toediening van de combinaties van onderzoeksgeneesmiddelen (11 maanden van het onderzoek); het bestuderen van chronische veranderingen in het urinaire calcium tijdens studiebezoeken tijdens de volledige proef.

5. In verkennende onderzoeken zullen perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) worden verzameld door middel van bloedafname van deelnemers en die monsters worden gefractioneerd voor cellen van de OB- en OC-lijn om te bepalen of de twee behandelingsinterventies de niveaus en eigenschappen (genexpressiemarkers) van de circulerende populaties van deze cellen.

   E. Studieduur en studiebezoeken De proefpersonen zullen ongeveer 12-13 maanden studeren. De screening vindt plaats tijdens 2 afzonderlijke bezoeken. Daarna volgt een inloopperiode van 4 weken voor in aanmerking komende proefpersonen. De interventieperiode zal 11 maanden (48 weken) duren.

   De screening vindt plaats via een telefoongesprek om contact op te nemen, het onderzoek te beschrijven en een bezoek af te spreken om geïnformeerde toestemming te verkrijgen en om de screening DXA-scan uit te voeren. Er zijn twee screeningbezoeken, de eerste omvat het verkrijgen van de DXA-scan en de tweede omvat laboratoriumtesten, een volledige medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek. Daarna volgt de inloopperiode waarin de deelnemer gedurende 4 weken alleen calcium- en vitamine D-supplementen slikt.

   Het randomisatiebezoek omvat laboratoriumtests en bij 12/24 proefpersonen in elke arm een ​​PD-onderzoek van 8 uur. Proefpersonen worden gerandomiseerd naar een van de onderzoeksbehandelingsarmen en geleerd om de dagelijkse injecties en de studiemedicatietabletten (cinacalcet versus PBO) in te nemen. In week 1 zullen de proefpersonen laboratoriumtests ondergaan en een telefonisch bezoek krijgen. Daarna zullen er in week 4, 8, 12, 20, 24, 36 en 48 laboratoriumtests van bloed en urine, beoordeling van bijwerkingen en klinische follow-up plaatsvinden. Bij het laatste bezoek (week 48, ongeveer 11 maanden) wordt een vervolg-DXA-scan uitgevoerd.

   F.Tijdlijn van hoofdstudieprocedures en -interventies (Ma=maand)

   Screeningsbezoek 1

   -Geïnformeerde toestemming, DXA/TBS

   Screeningsbezoek 2

   -Geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, screeningslaboratoria (bloed, urine), vragenlijst over voedselfrequentie, AE, gelijktijdige medicatie, penonderwijs, verstrekte supplementen

   Randomisatie Bezoek -PD-onderzoek, vitale functies, labo's (bloed, urine), AE, gelijktijdige medicatie, penonderwijs, verstrekte supplementen en onderzoeksgeneesmiddelen, extra bloed en PBMC's verzameld, Ca/vitamine D-innamecontrole

   Week 1 Bezoek

   -Labtesten, AE, gelijktijdige medicatie, controle van Ca/vitamine D-inname

   Week 4 (1 Mo) Bezoek - Vitale functies, labs (bloed, urine), AE, gelijktijdige medicatie, penonderwijs, verstrekte supplementen en studiegeneesmiddelen, extra bloed en PBMC's verzameld, Ca / vitamine D-innamecontrole

   Week 8 (2 Mo) Bezoek

   - Vitale functies, labs (bloed, urine), AE, gelijktijdige medicatie, penonderwijs, verstrekte supplementen en studiegeneesmiddelen, extra bloed en PBMC's verzameld, Ca / vitamine D-innamecontrole

   Week 12 (3 Mo) Bezoek

   - Vitale functies, labs (bloed, urine), AE, gelijktijdige medicatie, penonderwijs, verstrekte supplementen en studiegeneesmiddelen, extra bloed en PBMC's verzameld, Ca / vitamine D-innamecontrole

   Week 20 (5 Mo) Bezoek - Vitale functies, labs (bloed), AE, gelijktijdige medicatie, penonderwijs, supplementen en verstrekte studiegeneesmiddelen, extra bloed afgenomen, controle Ca/vitamine D-inname

   Week 24 (6 ma) Bezoek

   - Vitale functies, labs (bloed, urine), AE, gelijktijdige medicatie, penonderwijs, verstrekte supplementen en studiegeneesmiddelen, extra bloed en PBMC's verzameld, Ca / vitamine D-innamecontrole

   Week 36 (9 ma) Bezoek

   - Vitale functies, labs (bloed, urine), AE, gelijktijdige medicatie, penonderwijs, verstrekte supplementen en studiegeneesmiddelen, extra bloed en PBMC's verzameld, Ca / vitamine D-innamecontrole

   Week 48 (11 ma) Bezoek

   -DXA, TBS, geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, labs (bloed, urine), AE, gelijktijdige medicatie, extra bloed en PBMC's verzameld, Ca / vitamine D-innamecontrole

5. Studieanalyse

Statistisch analyseplan

Statistieken omvatten zowel beschrijvende als analytische benaderingen. De intention-to-treat (ITT)-benadering zal worden gebruikt, waarbij alle gerandomiseerde mannen in de analyse worden opgenomen. Volledige follow-upgegevens zullen worden verzameld over elk gerandomiseerd onderwerp, ongeacht de therapietrouw. Er zullen 2o protocolanalyses worden uitgevoerd, beperkt tot degenen die medicatie bleven gebruiken en degenen met volledige gegevens. Alle statistische tests worden uitgevoerd op een nominaal niveau van 0,05 zonder aanpassingen voor meerdere vergelijkingen.

Analyse van het primaire eindpunt

Om de effecten te bepalen van 11 maanden behandeling met TPTD+cinacalcet in vergelijking met TPTD+PBO op LS BMD (primair eindpunt) Voor het testen van de 1o-hypothese voor het effect van de 2 behandelingsarmen op de % verandering in LS BMD wordt een t-toets gebruikt met een tweezijdig significantieniveau van 0,05. De omvang van de ontbrekende gegevens wordt gerapporteerd in alle statistische analyses. Over het algemeen wordt verwacht dat het aantal ontbrekende gegevens laag zal zijn, aangezien de onderzoekers er alles aan zullen doen om BMD's na 11 maanden voor alle mannen te verkrijgen, ongeacht het medicatiegebruik. 1o analyses worden onaangepast. Met behulp van standaard statistische methoden en gemiddelden en SD's van gepubliceerde TPTD-onderzoeken, de effectgrootte (werkelijk verschil in gemiddelden tussen behandelingsgroepen) die kan worden gedetecteerd op basis van een t-testvergelijking tussen behandelingsgroepen van de verandering in LS BMD met een vaste steekproefomvang van 24/groep werd berekend. Zelfs als 20% van de proefpersonen verloren ging voor de follow-up en geen 11-maands LS BMD-gegevens bijdroeg, heeft het onderzoek met een steekproefomvang van 40 het vermogen om een ​​verschil tussen de groepen van slechts 4,0% te detecteren. Een verschil tussen behandelingsregimes van ~4% (bijv. gemiddelde LS BMD toename in TPTD+PBO van 5% versus 9% toename in de combinatiegroep) zou een effectgrootte zijn voor BMD in het bereik dat klinisch veelbelovend zou zijn en het nastreven zou ondersteunen verdere studies van deze combinatietherapie voor osteoporose.

Analyse van secundaire eindpunten

Om de effecten te bepalen van 11 maanden behandeling met TPTD+cinacalcet vergeleken met TPTD+PBO op FN BMD en niveaus van de botvormingsmarker P1NP (secundaire eindpunten).

Voor FN BMD en voor de logaritme van de P1NP-verandering zal een vergelijkbare aanpak worden gevolgd als voor het primaire eindpunt hierboven. Op verkennende basis zullen veranderingen in TBS vanaf de basislijn tot het einde van de studie worden geanalyseerd zoals de BMD is. Alle hypothesen worden getest op het nominale tweezijdige significantieniveau van 0,05, zonder formele correctie voor meervoudige vergelijkingen. In de analyse van 2o-uitkomsten en in andere 2o-analyses wordt erkend dat dit het aantal type 1-fouten kan verhogen als gevolg van meerdere tests. Om die zorg weg te nemen, zullen 1o- en 2o-eindpunten duidelijk worden onderscheiden, evenals verkennende analyses. Er zal worden gekeken naar consistentie tussen meerdere eindpunten en er zal voorzichtigheid worden betracht bij het interpreteren van marginaal significante bevindingen, met name onverwachte resultaten die niet worden ingegeven door a priori-hypothesen. De omvang van de ontbrekende gegevens wordt gerapporteerd in alle statistische analyses. Over het algemeen wordt verwacht dat het aantal ontbrekende gegevens laag zal zijn, aangezien elke poging zal worden gedaan om BMD's na 11 maanden te verkrijgen en P1NP na 3 maanden voor alle mannen, ongeacht het medicatiegebruik. 1o analyses worden onaangepast.

Deze studie heeft een vermogen van 80% (met een alfa=0,05) om een ​​verschil tussen de groepen in verandering in FN BMD te detecteren van slechts 3,5%. Aangezien de effecten van TPTD op FN BMD in kortetermijnstudies klein zijn, wordt erkend dat +3,5% een ambitieus verschil kan zijn tussen behandelingen voor heup BMD. De puntschattingen kunnen echter een indicatie geven of de combinatie superieure effecten heeft op de BMD in de heup en onderzoekers helpen bij het plannen van toekomstig onderzoek naar deze combinatie.

De verdeling van P1NP-verandering is niet-Gaussiaans in meerdere onderzoeken, waarvoor logtransformatie (logratio) en terugtransformatie voor presentatie vereist is. Gebruikmakend van gegevens van de PaTH-studie (Parathyroid Hormone and Alendronate for Osteoporose) van de 3 maanden durende verandering in P1NP, was de teruggetransformeerde gemiddelde verandering (95% BI) +148% (117%, 183%). Op basis van de SD van de logratio in PaTH levert een steekproefomvang van 40 (20/groep, uitgaande van 20% niet-voltooiers) 80% power met alfa=0,05 om een ​​verschil van +137% te detecteren (bijv. van 148% tot 285%) tussen P1NP-responsen van mannen behandeld met TPTD+cinacalcet versus TPTD+PBO.