Ny kombinasjonsterapi for osteoporose hos menn (Osteo-Men)

ROMAN KOMBINASJONSTERAPI FOR osteoporose hos menn

1. Bakgrunn for studien

   Hva er risikoen for osteoporotiske brudd hos menn og hvorfor mister menn beinmasse? Osteoporose er en forsømt tilstand hos menn. Likevel får menn omtrent 30 % av de 1,5 millioner bruddene som oppstår årlig i USA. Brudd er dyrt. Estimerte kostnader er minst 20 milliarder dollar årlig. Dette tallet vil uten tvil stige betydelig etter hvert som befolkningen eldes. Pluss at disse kostnadene ikke tar hensyn til den personlige og samfunnsmessige belastningen av brudd, spesielt hoftebrudd. En av 6 menn vil pådra seg et hoftebrudd når han fyller 90 år. En mann som bryter en hofte i alle aldre har større funksjonshemming etter det bruddet og har mye mindre sannsynlighet for å gjenvinne evnen til å gå og leve selvstendig etterpå. Menn har også større risiko for å dø av komplikasjoner ved hoftebrudd. Totalt sett er ett års dødelighet for pasienter som får hoftebrudd ~20 %. Imidlertid er dødeligheten hos menn med hoftebrudd svimlende høy på ~37,5 % det første året.

   Patofysiologien til bentap hos aldrende menn skiller seg på viktige måter fra postmenopausal osteoporose. Aldersrelatert bentap hos menn begynner i det 6. tiåret med ernæringsmessige og hormonelle abnormiteter som spiller viktige roller. Medvirkende faktorer inkluderer redusert intestinal Ca-absorpsjon, vitamin D-mangel eller insuffisiens, og sekundær (2o) hyperparathyroidisme (HPT). Testosteronnivået synker med alderen hos menn, og etter hvert faller østradiolnivået. Betydelig bevis støtter en viktig rolle for østradiol i å opprettholde benmassen hos menn så vel som kvinner. Menn mister både trabekulær og kortikal beinmasse med alderen. Trabekulært bein tynnes ut hos menn, snarere enn perforerer, slik det gjør hos kvinner, og overdreven kortikal beinremodellering er en dominerende kraft hos eldre menn. Hos menn holder ikke periosteal benapposisjon tritt med endosteal resorpsjon, og beinene svekkes. Med minimale traumer kan det oppstå skjørhetsbrudd. Dermed er redusert bendannelse en nøkkelmekanisme som ligger til grunn for bentap hos menn, mer enn de høye forekomstene av benresorpsjon som sees ved postmenopausal østrogenmangel. Av disse grunner kan anabole regimer som forbedrer bendannelse oppnå bedre kliniske resultater hos menn sammenlignet med vanlig brukte antiresorptive midler. Denne studien vil teste en ny anabole kombinasjonsterapi hos menn.

   Hvor effektive er nåværende behandlinger for osteoporose hos menn? Flere midler har blitt godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for å behandle osteoporose hos menn: bisfosfonater; denosumab; og teriparatid (TPTD) eller parathyroidhormon (PTH) (1-34). I forsøk med menn, ble disse midlene vist å øke beinmineraltettheten (BMD) ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) på sentrale skjelettsteder, kvantitativt lik effekten deres hos postmenopausale kvinner. I bare noen få passende drevne studier var det en reduksjon i hendelige vertebrale frakturer hos menn med høy risiko og/eller de som fikk behandling med androgen deprivasjon.

   Intermitterende injeksjoner av TPTD er tiltalende som behandling for osteoporose hos menn fordi midlet har kraftige anabole virkninger. TPTD øker bendannelsen, reflektert av forbedrede biokjemiske markører for osteoblast (OB) aktivitet, slik som N-terminalt propeptid av type 1 kollagen (P1NP) og benspesifikk alkalisk fosfatase (BSAP) i blodet, og ved direkte histomorfometrisk kvantifisering av bendannelse , og mineraltilførselsrater. TPTD forbedrer også mikroarkitekturen til bein ved mikro-CT (trabekulær tykkelse og tilkobling) og øker modningen eller antallet sirkulerende osteogene forløpere og stamceller i blod hos postmenopausale kvinner. TPTD in vitro stimulerer spredningen av mesenkymale stamceller og deres forpliktelse til OB-linjen som osteoprogenitorer. PTH (1-34) øker også differensiering av tidlige OB-er og matriseproduksjon, blokkerer apoptose av OB-er og osteocytter, og reduserer produksjon av Wnt-hemmeren sklerostin av osteocytter. De anabole virkningene av PTH-behandling innenfor en definert tidsramme (18 til 24 måneder hos mennesker) - kalt "anabole vinduet" - forbedrer beinstyrken og reduserer til slutt ryggradsbrudd og ikke-vertebrale frakturer. Over tid stimulerer imidlertid PTH reseptoraktivator for produksjon av kjernefaktor kappa B-ligand (RANK-L) av tidlige OB-avstamningsceller, og RANK-L øker produksjonen av osteoklast (OC). Dette øker benresorpsjonen, noe som begrenser ytterligere økning i BMD med PTH. Utfordringen med å designe optimale behandlingsregimer med PTH er å maksimere dens anabole aktivitet, samtidig som den temmes den katabolske effekten på beinet.

   Kliniske studier med TPTD [rekombinant human PTH (1-34)] eller syntetisk human PTH (1-34) hos menn er begrenset til noen få studier med et lite antall menn. Orwoll og kolleger randomiserte 437 menn i 3 grupper: placebo (PBO) vs 20 (dosen som senere ble godkjent av FDA) eller 40 ug TPTD daglig. Imidlertid fullførte de bare i gjennomsnitt 11 måneder på behandling. Kurland og kolleger randomiserte 23 menn til syntetisk PTH (1-34) (400 IE eller ~25 ug/dag; N=10) eller PBO (N=13) i 18 måneder. Finkelstein og medarbeidere, som en del av en kombinasjonsstudie, randomiserte 27 menn til syntetisk PTH (1-34) i 24 måneder (37 ug/dag). Dermed brukte den studien to ganger den godkjente dosen av PTH (1-34). Walker og kolleger randomiserte menn til risedronat (35 mg/uke) (N=10), TPTD (20 ug/dag) (N=9), eller kombinasjonen (N=10) i 18 måneder. I disse studiene økte BMD med ~6-14% ved korsryggen og med ~2-4% ved lårhalsen med 11-18 måneders behandling [med 20 eller 25 ug PTH (1-34)/dag]. Høyere doser av PTH (1-34) (37 eller 40 ug/dag) ga enda større responser på begge steder (2-3 ganger mer). Dette indikerer at sterkere anabole effekter er mulig å oppnå hos menn innenfor disse korte tidsrammene. Disse dosene tolereres imidlertid mindre, og etterforskerne planlegger ikke å bruke dem. I stedet vil den foreslåtte studien bruke den FDA-godkjente dosen av TPTD (20 ug/d) ved daglig subkutan injeksjon.

   Kombinasjonsstudier av PTH (1-34) med alendronat eller TPTD med risedronat viste ikke overbevisende synergistiske effekter på BMD hos menn. En studie som kombinerte TPTD og denosumab viste additive effekter av kombinasjonen, men det ble gjort hos kvinner. Flere viktige spørsmål om TPTD-behandling hos menn har aldri blitt behandlet. Blant dem, kan TPTD med fordel kombineres med et annet «beinaktivt» medikament som har en lignende eller annen virkningsmekanisme? Etterforskere på feltet vet bare at tilsetning av PTH (1-34) til alendronat hos menn ikke gir additive effekter. Denne studien vil teste hypotesen om at samtidig CaSR-aktivering (ved kalsimimetikk) synergiserer med PTH-R-aktivering (ved TPTD) for å produsere større anabole effekter hos menn, reflektert av endringer i BMD og beinomsetningsmarkører (BTM), sammenlignet med TPTD alene. Dette er en ny kombinasjonsterapi som er godt støttet i prekliniske studier.

2. Vitenskapelig premiss for den planlagte intervensjonen Dette er en første i menneskelig studie av en kombinasjonsterapi for osteoporose. Begge legemidlene som skal brukes i studien har vært FDA-godkjent i mange år og har blitt brukt i klinikken hos hundretusenvis av pasienter over hele verden: TPTD for behandling av osteoporose hos kvinner og menn, og cinacalcet for behandlingen av ulike former for HPT hos kvinner og menn. De to midlene som skal brukes i forsøket er ennå ikke testet i kombinasjonsformatet som vil bli gjort i denne studien.

   Oppsummert nedenfor er prekliniske data fra unge (12 uker gamle) og eldre (12 måneder gamle) hann- og hunnmus.

   Prekliniske studier: Kombinert PTH(1-34) og kalsimimetisk produserer markerte anabole effekter på bein i mus Både ekstracellulære Ca-sensing-reseptorer (CaSRs) og PTH-reseptorer (PTH-Rs) spiller sentrale roller i kontrollen av beinremodellering. Hos betingede (eller vevsspesifikke) knockout-mus har CaSR vist seg å spille nøkkelroller i skjelettutvikling og i OB- og osteocyttfunksjon av flere grupper. Slikt arbeid støtter ideen om at høy ekstracellulær [Ca] ([Ca]e), som virker gjennom CaSR, er en "anabolsk vei" i bein, beslektet med intermitterende PTH (1-34) stimulering av PTH-R-signalering i bein. Flere grupper har funnet at direkte CaSR-aktivering i OC-avstamningsceller reduserte deres overlevelse, genuttrykk og resorptive funksjon. Dette antydet at forbedret OB og undertrykt OC-funksjon kan oppnås gjennom aktivering av CaSR i forskjellige beincellepopulasjoner.

   Basert på dette arbeidet i mus og den kjente rollen til PTH-peptider som benanabole midler hos mennesker, ble det gjort studier på mus for å teste hypotesen om at samtidig aktivering av PTH-R og CaSR har synergistiske effekter på benmasse. Voksne hannmus som ble gitt intermitterende subkutane (SC) injeksjoner av PTH(1-34) (40-80 ug/kg) og det kalsimimetiske NPS-R568 (20 umol/kg) i 4-6 uker viste dramatiske synergistiske anabole effekter på benmassen og styrke. PTH (1-34) injeksjoner alene økte markant trabekulær (Tb) benmasse [Tb benvolum/vevsvolum (BV/TV)] ved mikro-CT i distale femur samt Tb tykkelse (TbTh) (p<0,05) . Samtidig injeksjoner av PTH (1-34) og NPS-R568 ga signifikant større effekter på Tb BV/TV og TbTh (med ~21 %; p<0,01), mens NPS-R568 injeksjoner alene ikke hadde noen effekt. Dette er store effekter på beinmassen, bestemt av svært sensitive metoder - mikro-CT og benhistomorfometri. Sistnevnte er gullstandarden for å teste effekten av en intervensjon på dynamiske benmetabolske prosesser. Denne kombinasjonsterapien ga også benmikroarkitektoniske endringer (mer platelignende trabeculi), forenlig med mekanisk sterkere bein.

   Kortikalt (Ct) bein er vanligvis mindre påvirket av PTH (1-34) behandling. Men i disse eksperimentene da Ct-bein ved tibiofibular junction (TFJ) ble vurdert ved mikro-CT, var det klart at kombinerte injeksjoner av PTH (1-34) og NPS-R568 ga dramatiske økninger i CtTV, CtBV og CtTh av 8-10 % (p<0,05). Dermed demonstrerte dette arbeidet klar "anabole synergi" av samtidig PTH-R- og CaSR-aktivering på både Tb- og Ct-bein i voksne hannmus - funn som er potensielt klinisk signifikante og svært relevante for den foreslåtte studien. Lignende og doseavhengige økninger ble sett i Tb-ben i L5-virvlene [i BV/TV, TbTh og Tb-tall (N); p<0,05 eller p<0,01] og i deres Ct-ben ved TFJ (CtTV, CtBV og CtTh; p<0,05) hos eldre hunnmus.

   Dynamisk histomorfometri på benbiopsiprøver i musene støttet disse resultatene. Daglige injeksjoner i 6 uker med TPTD alene induserte betydelig bendannelse ved fluorescerende tetracyklinmerking fra Ct-benseksjoner. Bendannelse ble vesentlig forsterket ved samtidig administrering av kalsimimetisk NPS R568. Kvantitative analyser av Tb- og Ct-benparametere (N=12 mus/gruppe) støttet mikro-CT-dataene, noe som indikerer kraftig sterk økning i benmasse med denne kombinasjonen. Ved mekanisk testing av muselårene ble beinstyrken testet, og beinene ble funnet å være sterkere (større energi til svikt) hos hannmusene behandlet med kombinert PTH/NPS-R568 vs. PTH (1-34) + kjøretøy.

3. Studiergrunnlag Osteoporose og bruddrelatert funksjonshemming er viktige helseproblemer hos eldre menn. Brudd øker dødeligheten. Menn som bryter hoftene har dobbelt så høy dødelighet som kvinner som får de samme hoftebruddene. Flere legemidler er godkjent for å behandle osteoporose hos menn [bisfosfonater, denosumab og teriparatid (TPTD) eller PTH(1-34)], men det har vært lite innsikt i hvordan de skal brukes mest effektivt. TPTD har stor appell for behandling av osteoporose hos menn fordi det forbedrer beinmassen betydelig, gjenoppbygger mikroarkitekturen, forbedrer beinstyrken og reduserer brudd. Lite er kjent om de beste måtene å bruke TPTD i behandlingen av mannlig osteoporose. Bør det kun brukes som monoterapi eller gir samtidig eller sekvensiell bruk med andre midler størst fordel? Den foreslåtte kliniske studien er et forsøk på å teste en ny kombinasjonsterapi for osteoporose hos menn basert på spennende prekliniske funn hos mus. Det er kjent at TPTD oppnår sine anabole effekter ved å stimulere PTH-Rs i celler av OB-linjen. Kalsimimetika etterligner effekten av høye ekstracellulære kalsiumkonsentrasjoner ([Ca]e) ved å aktivere CaSR-er uttrykt i mange celletyper inkludert OB-er og OC-er i bein.

   A. Spesifikke mål og hypoteser testet For å adressere hypotesen om at samtidig aktivering av CaSR og PTH-R gir synergistiske anabole effekter på bein, vil en dobbeltblind, PBO-kontrollert studie med 48 menn med lav BMD-testing bli utført et nytt kombinasjonsregime. Eldre mannlige veteraner med lav BMD av DXA vil bli randomisert til 2 behandlingsarmer: TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. Effektendepunkter vil være endringer i BMD av DXA og beinomsetningsmarkøren (BTM) P1NP (Mål 1). Farmakodynamiske (PD) effekter av kombinasjonsregimet vs monoterapi vil bli profilert (serum Ca, PTH) og sikkerhet bekreftet (mål 2). En undergruppe av 24 pasienter (12/behandlingsarm) vil gjennomgå detaljerte akutte (8 timer) PD-vurderinger og klinisk overvåking ved UCSF CRC (Clinical Research Center). Sikkerhet vil bli vurdert i alle forsøkspersoner med serum Ca og 24-timers urin Ca overvåking og med bivirkning (AE) og kliniske vurderinger. Selv om begge legemidlene som brukes i denne studien er FDA-godkjente (TPTD, 20 ug/dag for osteoporose; cinacalcet, 30 mg/dag for HPT), er en IND-applikasjon (Investigational New Drug) på plass for å gi denne medikamentkombinasjonen.

   B.Studiemål og hypoteser MÅL 1: Å bestemme effekten av behandling med TPTD+cinacalcet sammenlignet med TPTD+PBO på BMD og benmetabolisme hos menn med lav benmasse ved å vurdere responser i lumbalcolumna (LS) BMD (primært endepunkt) og lårhals (FN) BMD og nivåer av P1NP.

   Det er 2 hypoteser testet i dette målet. Hypotese 1a foreslår at BMD-responser på kombinert TPTD+cinacalcet er større enn de som induseres av TPTD+PBO. LS BMD reagerer vanligvis raskt og robust på TPTD og er endepunktet for forsøket. Endringer i FN BMD, et nettsted som ofte reagerer tregere og med mindre styrke, er et endepunkt på 2o. DXA-målinger vil bli utført og analysert som beskrevet nedenfor. Forsøkspersonene vil bli behandlet i 11 måneder (48 uker). Alle forsøkspersoner vil motta Ca og vitamin D3-tilskudd gjennom hele forsøket. Hypotese 1b foreslår at bendannelsesmarkør P1NP øker i større grad med kombinert TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. P1NP er den best validerte biomarkøren for TPTD-virkning og reagerer raskt og robust på anabole terapi, endringen i P1NP 3 måneder (12 uker) etter behandlingsstart er et sentralt 2o-endepunkt for studien.

   MÅL 2: Å bestemme de farmakodynamiske (PD) responsene for å studere legemiddeladministrering hos menn med lav benmasse ved å vurdere akutte og kroniske endringer i serum [Ca] og plasma intakt PTH etter legemiddeladministrering og endringer i Ca-utskillelse i urinen.

   Det er 2 hypoteser testet i PD-studiene i dette målet, som er fokusert på å etablere fysiologiske responser og bekrefte sikkerheten med denne kombinasjonsterapien. Hypotese 2a foreslår at serum [Ca] ikke faller til >5 % under de nedre grensene for normalområdet som respons på administrering av studiemedikamenter. Etter randomisering vil forsøkspersonene starte dosering med de 2 studiemedikamentene. Først vil baseline-prøvetaking (pre-studie-legemiddel) bli tatt, og deretter vil forsøkspersonene få tatt blod for serum [Ca], albumin og PTH på spesifikke tidspunkter i de 8 timene etter at studiemedikamenter er administrert. Som det er klart fra litteraturen om PTH-handlinger in vivo, har TPTD en tendens til å øke serum [Ca], mens cinacalcet forventes å senke intakt PTH og dermed serum [Ca] vanligvis forbigående. Det forventes at effekten av disse to legemidlene, kjent for å virke over lignende tidsforløp hos mennesker, vil ha en tendens til å oppveie hverandre, slik at serum [Ca] forblir stabilt og innenfor normalområdet hos personer som tar kombinasjonen (TPTD) +cinacalcet). Generelt bør flertallet av pasientene som tar TPTD og flertallet av de som får cinacalcet oppleve utligning av legemiddeleffekter i god tid før 24 timer har gått etter dosering. Basert på denne kinetikken er det ikke forventet at kombinert behandling vil gi store steady-state endringer i serum [Ca]. I det minste forventes det at enhver serum [Ca]-senking vil være beskjeden (og forbigående), og steady-state nivåer vil ikke falle >5 % under den nedre grensen for normalområdet. Dette vil bli nøye vurdert, både akutt i PD-studien [i 24 individer (12/behandlingsarm)] og kronisk ved å undersøke pre-dose serum [Ca] over hele studien (i alle individer). Intakt PTH vil bli overvåket som et eksplorativt endepunkt, siden serum-PTH-nivåer kan falle med kronisk cinacalcet-behandling. Å bestemme endringer i endogen PTH-sekresjon kan være viktig for fullt ut å forstå PD ved samtidig TPTD+cinacalcet-terapi.

   Hypotese 2b foreslår at Ca-utskillelse i urin ikke overstiger 350 mg/24 timer hos personer som får studiemedisiner. Denne parameteren vil bli nøye studert gjennom hele forsøket av disse grunnene. For det første kan TPTD øke Ca i urinen på grunn av økt Ca-absorpsjon i tarmen [på grunn av økt 1,25(OH)2 vitamin D] og forbedret Ca-mobilisering fra bein (direkte PTH-virkning). Begge effektene øker den filtrerte belastningen av Ca, som kan øke ca. For det andre kan kalsimimetika, ved å stimulere nyre-CaSR, også øke Ca-nivået i urinen. Hypotese 2b er basert på observasjonen at menn behandlet med TPTD alene ikke utskilte >350 mg Ca/24 timer i henhold til tidligere data fra kliniske studier. I tillegg viste tidligere studier hos pasienter med 1o HPT ikke signifikant hyperkalsiuri på grunn av cinacalcet. Data om Ca i urin hos normale personer som tar kalsimimetika er imidlertid få. Hvis kronisk hyperkalsiuri er resultatet av kombinasjonsbehandlingen, er det potensial for konsekvenser (nyrestein, muligens nyresvikt) som vil være viktig å vite om. Derfor er Ca-vurderinger i urin gjennom hele studien kritiske sikkerhetsendepunkter.

   C. Primære og sekundære mål Som primært mål vil studien undersøke effekten på LS BMD ved DXA av behandling med kombinasjonen TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + oral calcimimetic cinacalcet hos menn med lav benmasse eller osteoporose .

   Studien har to sekundære mål: (1) vurdere effekten av kombinasjon av TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + oral calcimimetic cinacalcet på FN BMD ved DXA hos menn med lav benmasse eller osteoporose; og (2) vurdere effekten av kombinasjonen av TPTD (PTH 1-34) + PBO vs TPTD + oral calcimimetic cinacalcet på beindannelsesmarkørserum P1NP hos menn med lav benmasse eller osteoporose.

   En sikkerhetsvurdering vil inkludere å bestemme (a) akutte og kroniske endringer i konsentrasjonene av serum Ca ([Ca]) og plasma intakt PTH etter administrering av studiemedisiner i begge behandlingsarmene i en 8 timers PD-studie; og (b) endringer i 24-timers Ca-utskillelse i urin (over hele 11 måneders forsøk) med begge behandlingsregimene.

4. Studiedesign og protokoll

A. Forsøkspersoner Det vil være 48 menn randomisert til en av to behandlingsarmer: TPTD + PBO tablett (N=24) eller TPTD + cinacalcet tablett (N=24). Menn fra alle etniske og rasegrupper vil bli oppfordret til å delta. DXA-skanningen som ble gjort ved screening vil bli brukt til å avgjøre om en mann oppfyller BMD-kriteriene for å delta i studien.

B. Inkluderings- og eksklusjonskriterier for emner - beskrevet annet sted i søknaden

C. Study Drugs and Supplements Teriparatide (TPTD) eller PTH 1-34 som vil bli hentet fra kommersielle kilder og gitt ved 20 mcg daglig, ved SC-injeksjon. Cinacalcet eller Sensipar, et oralt kalsimimetika, vil bli gitt i dosen 30 mg daglig oralt.

PBO-kontrollen vil være en kjøpt "placebo"-tablett som pakkes på nøyaktig samme måte som cinacalcet. Tilskudd i form av Ca-citrat-tabletter (200 eller 500 mg tabletter) vil bli gitt i begge behandlingsarmene til forsøkspersoner sammen med vitamin D3 (1000 internasjonale enheter) gjennom munnen daglig. Ca-tilskudd vil bli justert sammen med en vurdering av Ca-inntaket i kosten for å nå totalt ~1000 mg elementært Ca per dag.

D.Studiemålinger Flere typer målinger vil bli gjort i løpet av forsøket.

1. BMD vil bli målt ved LS, hofte og radius med DXA ved UCSF CTSI CRC. Trabekulær beinskåre (TBS) vil også bli bestemt ut fra dataene samlet inn under DXA-vurderingen av korsryggen ved å bruke kommersielt tilgjengelige programvareapplikasjoner som er tilgjengelige på etterforskersenteret.
2. Biokjemiske markører for beinomsetning (BTM) og vitamin D-metabolitter vil bli målt under studiebesøkene, inkludert følgende: serum P1NP, serum C-telopeptid (CTX), benspesifikk alkalisk fosfatase (BSAP), osteoprotegerin (OPG), RANK-L og 1,25 (OH)2 vitamin D.
3. Ca-inntak i kosten vil bli vurdert av Block Food Frequency Questionnaire.
4. Det vil være PD-testing under studiet. Dette vil inkludere å vurdere akutte endringer i serumnivåene av Ca, albumin, fosfat og PTH under akutt administrering av studiemedikamentene under en 8-timers PD-test i klinikken ved randomiseringsbesøket i studien; å bestemme kroniske endringer i serumnivåene av kalsium og PTH under hele studien med administrering av studiemedikamentkombinasjonene (11 måneder av forsøket); studere kroniske endringer i urinkalsium ved studiebesøk under hele forsøket.

5. I eksplorative studier vil perifere mononukleære blodceller (PBMC) samles inn ved blodprøvetaking av deltakerne og disse prøvene fraksjonert for celler i OB- og OC-linjen for å bestemme om de to behandlingsintervensjonene endrer nivåene og egenskapene (genekspresjonsmarkører) til sirkulerende populasjoner av disse cellene.

   E.Studievarighet og studiebesøk Emner vil være på studie i omtrent 12-13 måneder. Screening vil bli gjennomført ved 2 separate besøk. Dette vil bli fulgt av en innkjøringsperiode på 4 uker for kvalifiserte fag. Intervensjonsperioden vil være på 11 måneder (48 uker).

   Screening vil bli gjort gjennom en telefonsamtale for å starte kontakt, beskrive studien og sette opp et besøk for å oppnå informert samtykke og for å gjøre screening DXA-skanningen. Det er to screeningbesøk, det første vil involvere innhenting av DXA-skanningen, og det andre vil involvere laboratorietester, en fullstendig medisinsk historie og fysisk undersøkelse som skal utføres. Innkjøringsperioden hvor deltakeren kun tar kalsium- og vitamin D-tilskudd i 4 uker følger.

   Randomiseringsbesøket vil involvere laboratorietesting og i 12/24 forsøkspersoner i hver arm, en 8-timers PD-studie. Forsøkspersonene vil bli randomisert til en av studiens behandlingsarmer og læres opp til å ta de daglige injeksjonene og studiemedisinstablettene (cinacalcet vs PBO) I uke 1 vil forsøkspersonene få utført laboratorietester og et telefonbesøk. Deretter vil det i uke 4, 8, 12, 20, 24, 36 og 48 være laboratorietester av blod og urin, vurdering av uønskede hendelser og klinisk oppfølging. Ved det siste besøket (uke 48, ca. 11 måneder), vil en oppfølgende DXA-skanning bli utført.

   F. Tidslinje for hovedstudieprosedyrer og intervensjoner (måned=måned)

   Visningsbesøk 1

   -Informert samtykke, DXA/TBS

   Visningsbesøk 2

   - Historikk, fysisk undersøkelse, vitale tegn, screeninglaboratorier (blod, urin), spørreskjema for matfrekvens, AE, samtidige medisiner, pennundervisning, utlevert kosttilskudd

   Randomiseringsbesøk -PD-studie, vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidige medisiner, pennundervisning, kosttilskudd og studiemedisiner utlevert, ekstra blod og PBMC samlet inn, Ca/vitamin D-inntakssjekk

   Uke 1 besøk

   -Laboratorietester, AE, samtidige medisiner, Ca/vitamin D-inntakssjekk

   Uke 4 (1 mnd) Besøk - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidige medisiner, pennundervisning, kosttilskudd og studiemedisiner utlevert, ekstra blod og PBMC samlet inn, Ca/vitamin D-inntakssjekk

   Uke 8 (2 mnd) Besøk

   - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidige medisiner, pennundervisning, kosttilskudd og studiemedisiner utlevert, ekstra blod og PBMC samlet inn, Ca/vitamin D-inntakssjekk

   Uke 12 (3 mnd) Besøk

   - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidige medisiner, pennundervisning, kosttilskudd og studiemedisiner utlevert, ekstra blod og PBMC samlet inn, Ca/vitamin D-inntakssjekk

   Uke 20 (5 mnd) Besøk - Vitale tegn, laboratorier (blod), AE, samtidige medisiner, pennundervisning, kosttilskudd og studiemedisiner utlevert, ekstra blod samlet inn, Ca/vitamin D-inntakssjekk

   Uke 24 (6 mnd) Besøk

   - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidige medisiner, pennundervisning, kosttilskudd og studiemedisiner utlevert, ekstra blod og PBMC samlet inn, Ca/vitamin D-inntakssjekk

   Uke 36 (9 mnd) Besøk

   - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidige medisiner, pennundervisning, kosttilskudd og studiemedisiner utlevert, ekstra blod og PBMC samlet inn, Ca/vitamin D-inntakssjekk

   Uke 48 (11 Mo) Besøk

   -DXA, TBS, historie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidige medisiner, ekstra blod og PBMC samlet inn, Ca/vitamin D-inntakssjekk

5.Studieanalyse

Statistisk analyseplan

Statistikk vil inkludere beskrivende så vel som analytiske tilnærminger. Intention-to-treat (ITT) tilnærmingen vil bli brukt, med alle randomiserte menn inkludert i analysen. Fullstendige oppfølgingsdata vil bli samlet inn på hvert randomisert emne, uavhengig av etterlevelse. Det vil bli gjort 2o analyser per protokoll, begrenset til de som forble på medisiner og de med fullstendige data. All statistisk testing vil bli utført på nominelt 0,05-nivå uten justeringer for flere sammenligninger.

Analyse av primært endepunkt

For å bestemme effekten av 11 måneders behandling med TPTD+cinacalcet sammenlignet med TPTD+PBO på LS BMD (primært endepunkt) Testing av 1o-hypotesen for effekten av de 2 behandlingsarmene på % endring i LS BMD vil bruke en t-test med et tosidig signifikansnivå på 0,05. Omfanget av manglende data vil bli rapportert i alle statistiske analyser. Samlet antall manglende data forventes å være lave siden etterforskerne vil gjøre alle forsøk på å få BMD etter 11 måneder for alle menn, uavhengig av medisinbruk. 1o analyser vil være ujusterte. Ved å bruke standard statistiske metoder og midler og SD-er fra publiserte TPTD-studier, kan effektstørrelsen (sann forskjell i gjennomsnitt mellom behandlingsgrupper) påvises basert på en t-test sammenligning mellom behandlingsgrupper av endringen i LS BMD med en fast prøvestørrelse på 24/gruppe ble beregnet. Selv om 20 % av forsøkspersonene gikk tapt for oppfølging og ikke bidro med 11-måneders LS BMD-data, med en prøvestørrelse på 40 er studien drevet til å oppdage en forskjell mellom grupper så liten som 4,0 %. En forskjell mellom behandlingsregimer på ~4 % (f.eks. gjennomsnittlig LS BMD-økning i TPTD+PBO på 5 % vs. 9 % økning i kombinasjonsgruppen) vil være en effektstørrelse for BMD i det området som ville være klinisk lovende og støtte å forfølge videre studier av denne kombinasjonsterapien for osteoporose.

Analyse av sekundære endepunkter

For å bestemme effekten av 11 måneders behandling med TPTD+cinacalcet sammenlignet med TPTD+PBO på FN BMD og nivåer av bendannelsesmarkøren P1NP (sekundære endepunkter).

En lignende tilnærming vil bli tatt for FN BMD og for logaritmen til P1NP-endringen som vil bli tatt for det primære endepunktet ovenfor. På en eksplorativ basis vil endringer i TBS fra baseline til studieslutt bli analysert slik BMD er. Alle hypoteser vil bli testet på det nominelle 0,05 2-sidige signifikansnivået, uten formell justering for flere sammenligninger. I analysen av 2o-utfall og i andre 2o-analyser er det erkjent at dette kan øke type 1-feilraten på grunn av flere tester. For å lindre den bekymringen, vil 1o og 2o endepunkter skilles klart, så vel som utforskende analyser. Det vil bli sett på konsistens mellom flere endepunkter, og det vil utvises forsiktighet ved å tolke marginalt signifikante funn, spesielt uventede resultater som ikke er motivert av a priori-hypoteser. Omfanget av manglende data vil bli rapportert i alle statistiske analyser. Samlet antall manglende data forventes å være lave siden hvert forsøk vil bli gjort for å oppnå BMD etter 11 måneder og P1NP etter 3 måneder for alle menn, uavhengig av medisinbruk. 1o analyser vil være ujusterte.

Denne studien har 80 % kraft (med en alfa=0,05) for å oppdage en forskjell mellom grupper i endring i FN BMD så liten som 3,5 %. Siden effekten av TPTD på FN BMD i korttidsstudier er liten, er det anerkjent at +3,5 % kan være en ambisiøs forskjell mellom behandlinger for hofte BMD. Punktestimatene kan imidlertid gi en indikasjon på om kombinasjonen har overlegen effekt på BMD i hoften og hjelpe etterforskere til å planlegge fremtidige studier av denne kombinasjonen.

Fordelingen av P1NP-endring er ikke-Gaussisk i flere studier, og krever logtransformasjon (log-forhold) og tilbaketransformasjon for presentasjon. Ved å bruke data fra PaTH-studien (parathyroidhormon og alendronat for osteoporose) av 3-måneders endringen i P1NP, var den tilbaketransformerte gjennomsnittlige endringen (95 % KI) +148 % (117 %, 183 %). Basert på SD for log-forholdet i PaTH, vil en prøvestørrelse på 40 (20/gruppe, forutsatt at 20 % ikke fullfører) gi 80 % kraft med alfa=0,05 for å oppdage en forskjell på +137 % (f.eks. en økning fra 148 % til 285 %) mellom P1NP-responser fra menn behandlet med TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO.