Ny kombinationsterapi for osteoporose hos mænd (Osteo-Men)

ROMAN KOMBINATIONSTERAPI TIL knogleskørhed HOS MÆND

1. Baggrund for undersøgelsen

   Hvad er risikoen for osteoporotiske frakturer hos mænd, og hvorfor mister mænd knoglemasse? Osteoporose er en overset tilstand hos mænd. Alligevel lider mænd omkring 30 % af de 1,5 millioner brud, der opstår årligt i USA. Brud er dyre. Anslåede omkostninger er mindst 20 milliarder dollars årligt. Dette tal vil uden tvivl stige betydeligt i takt med, at befolkningen bliver ældre. Derudover tager disse omkostninger ikke højde for den personlige og samfundsmæssige byrde ved frakturer, især hoftebrud. En ud af 6 mænd vil få et hoftebrud, når han fylder 90 år. En mand, der brækker en hofte i alle aldre, har større handicap efter det brud og er meget mindre tilbøjelige til at genvinde sin evne til at gå og leve selvstændigt bagefter. Mænd har også større risiko for at dø af komplikationerne ved hoftebrud. Samlet set er et års dødelighed for patienter, der får et hoftebrud, ~20 %. Dødeligheden hos mænd med hoftebrud er dog svimlende høj på ~37,5 % i det første år.

   Patofysiologien af ​​knogletab hos aldrende mænd adskiller sig på vigtige måder fra postmenopausal osteoporose. Aldersrelateret knogletab hos mænd begynder i det 6. årti med ernæringsmæssige og hormonelle abnormiteter, der spiller en vigtig rolle. Medvirkende faktorer inkluderer nedsat intestinal Ca-absorption, D-vitaminmangel eller -insufficiens og sekundær (2o) hyperparathyroidisme (HPT). Testosteronniveauet falder med alderen hos mænd, og som de gør, falder østradiolniveauet også. Betydelige beviser understøtter en vigtig rolle for østradiol i opretholdelsen af ​​knoglemasse hos mænd såvel som kvinder. Mænd mister både trabekulær og kortikal knoglemasse med alderen. Trabekulær knogle tynder ud hos mænd snarere end perforerer, som det gør hos kvinder, og overdreven kortikal knogleombygning er en dominerende kraft hos ældre mænd. Hos mænd holder periosteal knogletilførsel ikke trit med endosteal resorption, og knoglerne svækkes. Med minimal traume kan der opstå skrøbelighedsfrakturer. Således er reduceret knogledannelse en nøglemekanisme, der ligger til grund for knogletab hos mænd, mere end de høje hastigheder af knogleresorption, der ses ved postmenopausal østrogenmangel. Af disse grunde kan anabolske regimer, der forbedrer knogledannelsen, opnå bedre kliniske resultater hos mænd sammenlignet med almindeligt anvendte antiresorptive midler. Dette forsøg vil teste en ny anabolsk kombinationsterapi hos mænd.

   Hvor effektive er nuværende behandlinger for osteoporose hos mænd? Adskillige midler er blevet godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af osteoporose hos mænd: bisfosfonater; denosumab; og teriparatid (TPTD) eller parathyroidhormon (PTH) (1-34). I forsøg med mænd blev disse midler vist at øge knoglemineraltætheden (BMD) ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) på centrale skeletsteder, kvantitativt svarende til deres virkning hos postmenopausale kvinder. I kun nogle få passende drevne undersøgelser var der en reduktion i tilfælde af vertebrale frakturer hos mænd med høj risiko og/eller dem i behandling med androgen-deprivation.

   Intermitterende injektioner af TPTD er tiltalende som behandling for osteoporose hos mænd, fordi midlet har potente anabolske virkninger. TPTD øger knogledannelsen, afspejlet af forbedrede biokemiske markører for osteoblast (OB) aktivitet, såsom N-terminalt propeptid af type 1 kollagen (P1NP) og knoglespecifik alkalisk fosfatase (BSAP) i blodet, og ved direkte histomorfometrisk kvantificering af knogledannelse , og mineraltilskudsrater. TPTD forbedrer også mikroarkitekturen af ​​knogler ved mikro-CT (trabekulær tykkelse og forbindelse) og øger modningen eller antallet af cirkulerende osteogene prækursorer og stamceller i blodet hos postmenopausale kvinder. TPTD in vitro stimulerer proliferationen af ​​mesenkymale stamceller og deres engagement i OB-linjen som osteoprogenitorer. PTH (1-34) øger også differentiering af tidlige OB'er og matrixproduktion, blokerer apoptose af OB'er og osteocytter og reducerer produktion af Wnt-hæmmeren sclerostin af osteocytter. De anabolske virkninger af PTH-behandling inden for en defineret tidsramme (18 til 24 måneder hos mennesker) - kaldet det "anabolske vindue" - forbedrer knoglestyrken og reducerer i sidste ende rygsøjlen og ikke-vertebrale frakturer. Over tid stimulerer PTH imidlertid receptoraktivator af nuklear faktor kappa B-ligand (RANK-L) produktion af tidlige OB-linjeceller, og RANK-L øger osteoklastproduktion (OC). Dette øger knogleresorptionen, hvilket begrænser yderligere stigninger i BMD med PTH. Udfordringen med at designe optimale behandlingsregimer med PTH er at maksimere dets anabolske aktivitet, samtidig med at det tæmmer dets kataboliske virkninger på knogler.

   Kliniske forsøg med TPTD [rekombinant human PTH (1-34)] eller syntetisk human PTH (1-34) hos mænd er begrænset til nogle få undersøgelser med et lille antal mænd. Orwoll og kolleger randomiserede 437 mænd i 3 grupper: placebo (PBO) vs 20 (dosis, der efterfølgende blev godkendt af FDA) eller 40 ug TPTD dagligt. De gennemførte dog kun i gennemsnit 11 måneder i behandling. Kurland og kolleger randomiserede 23 mænd til syntetisk PTH (1-34) (400 IE eller ~25 ug/dag; N=10) eller PBO (N=13) i 18 måneder. Finkelstein og kolleger randomiserede, som en del af et kombinationsstudie, 27 mænd til syntetisk PTH (1-34) i 24 måneder (37 ug/dag). Den undersøgelse brugte således to gange den godkendte dosis af PTH (1-34). Walker og kolleger randomiserede mænd til risedronat (35 mg/uge) (N=10), TPTD (20 ug/dag) (N=9) eller kombinationen (N=10) i 18 måneder. I disse undersøgelser steg BMD med ~6-14% ved lændehvirvelsøjlen og med ~2-4% ved lårbenshalsen med 11-18 måneders behandling [med 20 eller 25 ug PTH (1-34)/dag]. Højere doser af PTH (1-34) (37 eller 40 ug/dag) gav endnu større responser på begge steder (2-3 gange mere). Dette indikerer, at stærkere anabolske effekter er mulige at opnå hos mænd inden for disse korte tidsrammer. Disse doser tolereres dog mindre, og efterforskerne planlægger ikke at bruge dem. I stedet vil det foreslåede forsøg bruge den FDA-godkendte dosis af TPTD (20 ug/d) ved daglig subkutan injektion.

   Kombinationsstudier af PTH (1-34) med alendronat eller TPTD med risedronat viste ikke overbevisende synergistiske effekter på BMD hos mænd. Et forsøg, der kombinerede TPTD og denosumab, viste additive effekter af kombinationen, men det blev gjort hos kvinder. Flere vigtige spørgsmål om TPTD-behandling hos mænd er aldrig blevet behandlet. Kan TPTD blandt dem med fordel kombineres med et andet "knogleaktivt" lægemiddel, der har en lignende eller en anden virkningsmekanisme? Efterforskere på området ved kun, at tilsætning af PTH (1-34) til alendronat hos mænd ikke giver additive effekter. Dette forsøg vil teste hypotesen om, at samtidig CaSR-aktivering (med calcimimetikum) synergerer med PTH-R-aktivering (ved TPTD) for at producere større anabolske effekter hos mænd, afspejlet af ændringer i BMD og knogleomsætningsmarkører (BTM'er), sammenlignet med TPTD alene. Dette er en ny kombinationsterapi, der er godt understøttet i prækliniske undersøgelser.

2. Videnskabelige forudsætninger for den planlagte intervention Dette er en første i menneskelig undersøgelse af en kombinationsterapi for osteoporose. Begge lægemidler, der vil blive brugt i forsøget, har været FDA-godkendt i mange år og er blevet brugt i klinikken til hundredtusindvis af patienter verden over: TPTD til behandling af osteoporose hos kvinder og mænd og cinacalcet til behandlingen af forskellige former for HPT hos kvinder og mænd. De to midler, der skal bruges i forsøget, er endnu ikke blevet testet i det kombinationsformat, som vil blive gjort i denne undersøgelse.

   Opsummeret nedenfor er prækliniske data fra unge (12 uger gamle) og ældre (12 måneder gamle) han- og hunmus.

   Prækliniske undersøgelser: Kombineret PTH(1-34) og kalcimimetisk producerer markante anabolske effekter på knogler i mus Både ekstracellulære Ca-sensing receptorer (CaSRs) og PTH receptorer (PTH-Rs) spiller en central rolle i kontrollen af ​​knogleombygning. I betingede (eller vævsspecifikke) knockout-mus har CaSR'er vist sig at spille nøgleroller i skeletudvikling og i OB- og osteocytfunktion af flere grupper. Sådant arbejde understøtter ideen om, at høj ekstracellulær [Ca] ([Ca]e), der virker gennem CaSR'er, er en "anabolsk pathway" i knogler, beslægtet med intermitterende PTH (1-34) stimulering af PTH-R signalering i knogler. Adskillige grupper har fundet ud af, at direkte CaSR-aktivering i OC-afstamningsceller reducerede deres overlevelse, genekspression og resorptive funktion. Dette antydede, at forbedret OB og undertrykt OC-funktion kunne opnås gennem aktivering af CaSR'er i forskellige knoglecellepopulationer.

   Baseret på dette arbejde i mus og den kendte rolle af PTH-peptider som knogleanabolske midler hos mennesker, blev der udført undersøgelser i mus for at teste hypotesen om, at samtidig aktivering af PTH-R'er og af CaSR'er har synergistiske virkninger på knoglemasse. Voksne hanmus givet intermitterende subkutane (SC) injektioner af PTH(1-34) (40-80 ug/kg) og det calcimimetiske NPS-R568 (20 umole/kg) i 4-6 uger viste dramatiske synergistiske anabolske effekter på knoglemasse og styrke. PTH (1-34) injektioner alene øgede markant trabekulær (Tb) knoglemasse [Tb knoglevolumen/vævsvolumen (BV/TV)] ved mikro-CT i det distale femur samt Tb tykkelse (TbTh) (p<0,05) . Co-injektioner af PTH (1-34) og NPS-R568 gav signifikant større effekter på Tb BV/TV og TbTh (med ~21%; p<0,01), mens NPS-R568-injektioner alene ikke havde nogen effekt. Det er store effekter på knoglemassen, bestemt ved hjælp af meget følsomme metoder - mikro-CT og knoglehistomorfometri. Sidstnævnte er guldstandarden for at teste virkningerne af en intervention på dynamiske knoglemetaboliske processer. Denne kombinationsterapi frembragte også knoglemikroarkitektoniske ændringer (mere pladelignende trabeculi), forenelige med mekanisk stærkere knogle.

   Kortikal (Ct) knogle er typisk mindre påvirket af PTH (1-34) behandling. Men i disse eksperimenter, da Ct-knogle ved tibiofibulær krydset (TFJ) blev vurderet ved mikro-CT, var det klart, at kombinerede injektioner af PTH (1-34) og NPS-R568 producerede dramatiske stigninger i CtTV, CtBV og CtTh af 8-10 % (p<0,05). Dette arbejde viste således klar "anabolsk synergi" af samtidig PTH-R- og CaSR-aktivering på både Tb- og Ct-knogle i voksne hanmus - fund potentielt klinisk signifikante og yderst relevante for det foreslåede forsøg. Lignende og dosisafhængige stigninger blev set i Tb-knogle i L5-hvirvlerne [i BV/TV, TbTh og Tb-tal (N); p<0,05 eller p<0,01] og i deres Ct-knogle ved TFJ (CtTV, CtBV og CtTh; p<0,05) hos ældre hunmus.

   Dynamisk histomorfometri på knoglebiopsiprøver i musene understøttede disse resultater. Daglige injektioner i 6 uger af TPTD alene inducerede væsentlig knogledannelse ved fluorescerende tetracyclinmærkning fra Ct-knoglesektioner. Knogledannelse blev væsentligt forøget ved samtidig administration af calcimimetisk NPS R568. Kvantitative analyser af Tb- og Ct-knogleparametre (N=12 mus/gruppe) understøttede mikro-CT-dataene, hvilket indikerer robuste stærke stigninger i knoglemasse med denne kombination. Ved mekanisk test af muse-lårbenene blev knoglestyrken testet, og knoglerne viste sig at være stærkere (større energi til svigt) hos hanmusene behandlet med kombineret PTH/NPS-R568 vs. PTH (1-34)+vehikel.

3. Undersøgelsesgrundlag Osteoporose og brudrelateret handicap er vigtige helbredsproblemer hos ældre mænd. Frakturer øger dødeligheden. Mænd, der brækker deres hofter, har dobbelt så stor dødelighed som kvinder, der får de samme hoftebrud. Adskillige lægemidler er godkendt til behandling af osteoporose hos mænd [bisphosphonater, denosumab og teriparatid (TPTD) eller PTH(1-34)], men der har været ringe indsigt i, hvordan man bruger dem mest effektivt. TPTD har stor appel til behandling af osteoporose hos mænd, fordi det væsentligt forbedrer knoglemassen, genopbygger mikroarkitekturen, forbedrer knoglestyrken og reducerer frakturer. Lidt er kendt om de bedste måder at anvende TPTD i behandlingen af ​​mandlig osteoporose. Skal det kun bruges som monoterapi eller giver samtidig eller sekventiel brug med andre midler størst fordel? Det foreslåede kliniske forsøg er et forsøg på at teste en ny kombinationsterapi for osteoporose hos mænd baseret på spændende prækliniske fund hos mus. Det er kendt, at TPTD opnår sine anabolske effekter ved at stimulere PTH-R'er i celler af OB-linjen. Calcimimetika efterligner virkningerne af høje ekstracellulære calciumkoncentrationer ([Ca]e) ved at aktivere CaSR'er udtrykt i mange celletyper, herunder OB'er og OC'er i knogler.

   A. Specifikke mål og hypoteser testet For at adressere hypotesen om, at samtidig CaSR- og PTH-R-aktivering frembringer synergistiske anabolske effekter på knogler, vil der blive udført et dobbeltblindt, PBO-kontrolleret forsøg med 48 mænd med lav BMD-testning af et nyt kombinationsregime. Ældre mandlige veteraner med lav BMD af DXA vil blive randomiseret til 2 behandlingsarme: TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. Effektive endpoints vil være ændringer i BMD af DXA og knogleomsætningsmarkøren (BTM) P1NP (Mål 1). Farmakodynamiske (PD) effekter af kombinationsregimet vs monoterapi vil blive profileret (serum Ca, PTH) og sikkerhed bekræftet (mål 2). En undergruppe af 24 patienter (12/behandlingsarm) vil gennemgå detaljerede akutte (8 timer) PD-vurderinger og klinisk monitorering på UCSF CRC (Clinical Research Center). Sikkerheden vil blive vurderet hos alle forsøgspersoner med serum Ca og 24-timers urin Ca-monitorering og med bivirkninger (AE) og kliniske vurderinger. Selvom begge lægemidler, der anvendes i dette forsøg, er FDA-godkendte (TPTD, 20 ug/dag for osteoporose; cinacalcet, 30 mg/dag for HPT), er en IND (Investigational New Drug) ansøgning på plads til at give denne lægemiddelkombination.

   B. Studiemål og hypoteser MÅL 1: At bestemme virkningerne af behandling med TPTD+cinacalcet sammenlignet med TPTD+PBO på BMD og knoglemetabolisme hos mænd med lav knoglemasse ved at vurdere responser i lændehvirvelsøjlen (LS) BMD (primært endepunkt) og lårbenshals (FN) BMD og niveauer af P1NP.

   Der er testet 2 hypoteser i dette mål. Hypotese 1a foreslår, at BMD-reaktioner på kombineret TPTD+cinacalcet er større end dem, der induceres af TPTD+PBO. LS BMD reagerer typisk hurtigt og robust på TPTD og er forsøgets 1o-endepunkt. Ændringer i FN BMD, et websted, der ofte reagerer langsommere og med mindre størrelse, er et endepunkt på 2o. DXA-målinger vil blive udført og analyseret som beskrevet nedenfor. Forsøgspersoner vil blive behandlet i 11 måneder (48 uger). Alle forsøgspersoner vil modtage Ca- og D3-vitamintilskud under hele forsøget. Hypotese 1b foreslår, at knogledannelsesmarkør P1NP øges i højere grad med kombineret TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO. P1NP er den bedst validerede biomarkør for TPTD-virkning og reagerer hurtigt og robust på anabolsk terapi, ændringen i P1NP 3 måneder (12 uger) efter påbegyndelse af behandling er et centralt 2o-endepunkt for undersøgelsen.

   MÅL 2: At bestemme de farmakodynamiske (PD) responser på undersøgelse af lægemiddeladministration hos mænd med lav knoglemasse ved at vurdere akutte og kroniske ændringer i serum [Ca] og plasma intakt PTH efter lægemiddeladministration og ændringer i urin Ca-udskillelse.

   Der er 2 hypoteser testet i PD-studierne i dette formål, som er fokuseret på at etablere fysiologiske responser og bekræfte sikkerheden med denne kombinationsterapi. Hypotese 2a foreslår, at serum [Ca] ikke falder til >5 % under de nedre grænser for normalområdet som reaktion på administration af undersøgelseslægemidler. Efter randomisering vil forsøgspersoner påbegynde dosering med de 2 undersøgelseslægemidler. Først vil der blive taget basislinjeprøver (præ-undersøgelseslægemiddel), og derefter vil forsøgspersonerne få opsamlet blod for serum [Ca], albumin og PTH på bestemte tidspunkter i de 8 timer efter, at undersøgelseslægemidlerne er administreret. Som det fremgår af litteraturen om PTH-virkninger in vivo, har TPTD en tendens til at hæve serum [Ca], mens cinacalcet forventes at sænke intakt PTH og dermed serum [Ca] normalt forbigående. Det forventes, at virkningerne af disse 2 lægemidler, der vides at virke over lignende tidsforløb hos mennesker, vil have en tendens til at udligne hinanden, således at serum [Ca] forbliver stabilt og inden for det normale område hos personer, der tager kombinationen (TPTD) +cinacalcet). Generelt bør størstedelen af ​​patienter, der tager TPTD, og ​​størstedelen af ​​dem, der får cinacalcet, opleve udligning af lægemiddeleffekter i god tid før 24 timer er gået efter dosering. Baseret på denne kinetik forventes det ikke, at kombineret behandling vil give større steady-state ændringer i serum [Ca]. Det forventes i det mindste, at enhver serum [Ca] sænkning vil være beskeden (og forbigående), og steady-state niveauer vil ikke falde >5 % under den nedre grænse for normalområdet. Dette vil blive nøje vurderet, både akut i PD-studiet [i 24 forsøgspersoner (12/behandlingsarm)] og kronisk ved at undersøge præ-dosis serum [Ca] over hele undersøgelsen (i alle forsøgspersoner). Intakt PTH vil blive overvåget som et eksplorativt endepunkt, da serum-PTH-niveauer kan falde ved kronisk cinacalcet-behandling. Bestemmelse af ændringer i endogen PTH-sekretion kan være vigtig for fuldt ud at forstå PD ved samtidig TPTD+cinacalcet-terapi.

   Hypotese 2b foreslår, at Ca-udskillelse i urinen ikke overstiger 350 mg/24 timer hos forsøgspersoner, der modtager undersøgelsesmedicin. Denne parameter vil blive omhyggeligt undersøgt gennem hele forsøget af disse grunde. For det første kan TPTD hæve urin Ca på grund af øget Ca-absorption i tarmen [på grund af øget 1,25(OH)2-vitamin D] og øget Ca-mobilisering fra knogler (direkte PTH-virkning). Begge effekter øger den filtrerede belastning af Ca, hvilket kan øge urin Ca. For det andet kan calcimimetika ved at stimulere renale CaSR'er også hæve Ca-niveauer i urinen. Hypotese 2b er baseret på den observation, at mænd behandlet med TPTD alene ikke udskilte >350 mg Ca/24 timer ifølge tidligere kliniske forsøgsdata. Derudover viste tidligere undersøgelser med patienter med 1o HPT ikke signifikant hypercalciuri på grund af cinacalcet. Data om Ca i urinen hos normale forsøgspersoner, der tager calcimimetika, er dog sparsomme. Hvis kronisk hypercalciuri skyldes kombinationsbehandlingen, er der potentiale for konsekvenser (nyresten, muligvis nyreinsufficiens), som det vil være vigtigt at vide om. Urin Ca-vurderinger gennem hele undersøgelsen er således kritiske sikkerhedsendepunkter.

   C.Primære og sekundære mål Som primært formål vil undersøgelsen undersøge effekterne på LS BMD ved DXA af behandling med kombinationen af ​​TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + oral calcimimetisk cinacalcet hos mænd med lav knoglemasse eller osteoporose .

   Undersøgelsen har to sekundære formål: (1) vurdere virkningerne af kombination af TPTD (PTH 1-34) + placebo vs TPTD + oral calcimimetisk cinacalcet på FN BMD ved DXA hos mænd med lav knoglemasse eller osteoporose; og (2) vurdere virkningerne af kombinationen af ​​TPTD (PTH 1-34) + PBO vs TPTD + oral calcimimetisk cinacalcet på knogledannelsesmarkørserum P1NP hos mænd med lav knoglemasse eller osteoporose.

   En sikkerhedsvurdering vil omfatte bestemmelse af (a) akutte og kroniske ændringer i koncentrationerne af serum Ca ([Ca]) og plasma intakt PTH efter administration af undersøgelsesmedicin i begge behandlingsarme i et 8 timers PD-studie; og (b) ændringer i 24 timers urin Ca-udskillelse (i løbet af hele 11 måneders forsøg) med begge behandlingsregimer.

4. Studiedesign og protokol

A. Forsøgspersoner Der vil være 48 mænd randomiseret til en af ​​to behandlingsarme: TPTD + PBO tablet (N=24) eller TPTD + cinacalcet tablet (N=24). Mænd fra alle etniske og racemæssige grupper vil blive opfordret til at deltage. DXA-scanningen, der udføres ved screeningen, vil blive brugt til at bestemme, om en mand opfylder BMD-kriterierne for tilmelding til undersøgelsen.

B. Inklusions- og eksklusionskriterier for fag - beskrevet andetsteds i ansøgningen

C. Undersøg lægemidler og kosttilskud Teriparatid (TPTD) eller PTH 1-34, som vil blive opnået fra kommercielle kilder og givet ved 20 mcg dagligt ved SC-injektion. Cinacalcet eller Sensipar, et oralt calcimimetikum, vil blive givet i en dosis på 30 mg dagligt oralt.

PBO-kontrollen vil være en købt "placebo"-tablet, der vil blive pakket på nøjagtig samme måde som cinacalcet. Tilskud i form af Ca-citrat-tabletter (200 eller 500 mg tabletter) vil blive givet i begge behandlingsarme til forsøgspersoner sammen med vitamin D3 (1.000 internationale enheder) gennem munden dagligt. Ca-tilskud vil blive justeret sammen med en vurdering af kostens Ca-indtag for at nå i alt ~1.000 mg elementært Ca pr. dag.

D.Studiemålinger Der vil blive foretaget flere typer målinger i løbet af forsøget.

1. BMD vil blive målt ved LS, hofte og radius ved DXA ved UCSF CTSI CRC. Trabekulær knoglescore (TBS) vil også blive bestemt ud fra de data, der er indsamlet under DXA-vurderingen af ​​lændehvirvelsøjlen ved hjælp af kommercielt tilgængelige softwareapplikationer, der er tilgængelige på efterforskernes center.
2. Biokemiske markører for knogleomsætning (BTM'er) og D-vitaminmetabolitter vil blive målt under studiebesøgene, herunder følgende: serum P1NP, serum C-telopeptid (CTX), knoglespecifik alkalisk fosfatase (BSAP), osteoprotegerin (OPG), RANK-L og 1,25 (OH)2 D-vitamin.
3. Diæt Ca-indtag vil blive vurderet af Block Food Frequency Questionnaire.
4. Der vil være PD-test under studiet. Dette vil omfatte vurdering af akutte ændringer i serumniveauerne af Ca, albumin, fosfat og PTH under den akutte administration af undersøgelseslægemidlerne under en 8-timers PD-test i klinikken ved randomiseringsbesøget af undersøgelsen; bestemmelse af kroniske ændringer i serumniveauerne af calcium og PTH under hele undersøgelsen med administration af undersøgelseslægemiddelkombinationerne (11 måneder af forsøget); undersøgelse af kroniske ændringer i urinkalcium ved studiebesøg under hele forsøget.

5. I eksplorative undersøgelser vil perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) blive indsamlet ved blodprøvetagning af deltagere og disse prøver fraktioneret for celler af OB- og OC-linjen for at bestemme, om de to behandlingsinterventioner ændrer niveauerne og egenskaberne (genekspressionsmarkører) af cirkulerende populationer af disse celler.

   E.Studievarighed og studiebesøg Emner vil være på undersøgelse i cirka 12-13 måneder. Screening vil blive gennemført ved 2 separate besøg. Dette vil blive efterfulgt af en indkøringsperiode på 4 uger for kvalificerede fag. Interventionsperioden vil være på 11 måneder (48 uger).

   Screening vil blive foretaget gennem et telefonopkald for at indlede kontakt, beskrive undersøgelsen og oprette et besøg for at opnå informeret samtykke og for at foretage screening DXA-scanningen. Der er to screeningsbesøg, det første vil involvere indhentning af DXA-scanningen, og det andet vil involvere laboratorietest, en komplet sygehistorie og fysisk undersøgelse, der skal udføres. Indkøringsperioden, hvor deltageren kun tager kalk- og D-vitamintilskud i 4 uger, følger.

   Randomiseringsbesøget vil involvere laboratorietest og i 12/24 forsøgspersoner i hver arm, en 8-timers PD-undersøgelse. Forsøgspersonerne vil blive randomiseret til en af ​​undersøgelsens behandlingsarme og undervist i at tage de daglige injektioner og undersøgelsens medicintabletter (cinacalcet vs PBO) I uge 1 vil forsøgspersonerne få foretaget laboratorietest og et telefonbesøg. Derefter vil der i uge 4, 8, 12, 20, 24, 36 og 48 være laboratorietest af blod og urin, vurdering af uønskede hændelser og foretaget klinisk opfølgning. Ved det sidste besøg (uge 48, ca. 11 måneder) vil der blive foretaget en opfølgende DXA-scanning.

   F. Tidslinje for hovedundersøgelsesprocedurer og interventioner (måned=måned)

   Screeningsbesøg 1

   -Informeret samtykke, DXA/TBS

   Screeningsbesøg 2

   - Historik, fysisk undersøgelse, vitale tegn, screeningslaboratorier (blod, urin), spørgeskema med madfrekvens, AE, samtidig medicin, penneundervisning, udleveret kosttilskud

   Randomiseringsbesøg -PD-undersøgelse, vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidig medicin, penneundervisning, kosttilskud og undersøgelsesmedicin udleveret, ekstra blod og PBMC'er indsamlet, Ca/vitamin D-indtagskontrol

   Uge 1 besøg

   -Laboratorietest, AE, samtidig medicin, Ca/D-vitamin indtagskontrol

   Uge 4 (1 Mo) Besøg - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidig medicin, penneundervisning, kosttilskud og studiemedicin udleveret, ekstra blod og PBMC'er indsamlet, Ca/D-vitamin indtag kontrol

   Uge 8 (2 Mo) Besøg

   - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidig medicin, penneundervisning, kosttilskud og studiemedicin udleveret, ekstra blod og PBMC'er indsamlet, Ca/D-vitamin indtag kontrol

   Uge 12 (3 mdr.) Besøg

   - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidig medicin, penneundervisning, kosttilskud og studiemedicin udleveret, ekstra blod og PBMC'er indsamlet, Ca/D-vitamin indtag kontrol

   Uge 20 (5 Mo) Besøg - Vitale tegn, laboratorier (blod), AE, samtidig medicin, penneundervisning, kosttilskud og undersøgelsesmedicin udleveret, ekstra blod opsamlet, Ca/D-vitamin indtag kontrol

   Uge 24 (6 Mo) Besøg

   - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidig medicin, penneundervisning, kosttilskud og studiemedicin udleveret, ekstra blod og PBMC'er indsamlet, Ca/D-vitamin indtag kontrol

   Uge 36 (9 Mo) Besøg

   - Vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidig medicin, penneundervisning, kosttilskud og studiemedicin udleveret, ekstra blod og PBMC'er indsamlet, Ca/D-vitamin indtag kontrol

   Uge 48 (11 Mo) Besøg

   -DXA, TBS, historie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, laboratorier (blod, urin), AE, samtidig medicin, ekstra blod og PBMC'er indsamlet, Ca/D-vitamin indtag kontrol

5. Undersøgelsesanalyse

Statistisk analyseplan

Statistik vil omfatte beskrivende såvel som analytiske tilgange. Intention-to-treat (ITT) tilgangen vil blive brugt, med alle randomiserede mænd inkluderet i analysen. Der vil blive indsamlet fuldstændige opfølgningsdata om hvert randomiseret emne, uanset overholdelse. 2o analyser pr. protokol vil blive udført, begrænset til dem, der forblev på medicin, og dem med fuldstændige data. Al statistisk testning vil blive udført på nominelt 0,05 niveau uden justeringer for flere sammenligninger.

Analyse af primært endepunkt

For at bestemme virkningerne af 11 måneders behandling med TPTD+cinacalcet sammenlignet med TPTD+PBO på LS BMD (primært endepunkt) Test af 1o-hypotesen for effekten af ​​de 2 behandlingsarme på %-ændringen i LS BMD vil bruge en t-test med et tosidet signifikansniveau på 0,05. Omfanget af manglende data vil blive rapporteret i alle statistiske analyser. De samlede manglende datahastigheder forventes at være lave, da efterforskerne vil gøre ethvert forsøg på at opnå BMD'er efter 11 måneder for alle mænd, uanset medicinbrug. 1o analyser vil være ujusterede. Ved at bruge standard statistiske metoder og midler og SD'er fra publicerede TPTD-studier, kan effektstørrelsen (sand forskel i gennemsnit mellem behandlingsgrupper), der kan påvises baseret på en t-test sammenligning mellem behandlingsgrupper af ændringen i LS BMD med en fast prøvestørrelse på 24/gruppe blev beregnet. Selvom 20 % af forsøgspersonerne gik tabt til opfølgning og ikke bidrog med 11-måneders LS BMD-data, er undersøgelsen med en stikprøvestørrelse på 40 drevet til at detektere en forskel mellem grupper så lille som 4,0 %. En forskel mellem behandlingsregimer på ~4 % (f.eks. gennemsnitlig LS BMD-stigning i TPTD+PBO på 5 % vs. 9 % stigning i kombinationsgruppen) ville være en effektstørrelse for BMD i det interval, der ville være klinisk lovende og understøtte forfølgelsen yderligere undersøgelser af denne kombinationsbehandling for osteoporose.

Analyse af sekundære endepunkter

For at bestemme virkningerne af 11 måneders behandling med TPTD+cinacalcet sammenlignet med TPTD+PBO på FN BMD og niveauer af knogledannelsesmarkøren P1NP (sekundære endepunkter).

En lignende tilgang vil blive taget for FN BMD og for logaritmen af ​​P1NP-ændringen, som vil blive taget for det primære endepunkt ovenfor. På en eksplorativ basis vil ændringer i TBS fra baseline til studieslut blive analyseret som BMD er. Alle hypoteser vil blive testet ved det nominelle 0,05 2-sidede signifikansniveau uden formel justering for flere sammenligninger. I analysen af ​​2o-resultater og i andre 2o-analyser erkendes det, at dette kan øge type 1-fejlfrekvensen på grund af flere tests. For at afhjælpe denne bekymring vil 1o- og 2o-endepunkter blive tydeligt skelnet, såvel som eksplorative analyser. Konsistens mellem flere endepunkter vil blive undersøgt, og der vil udvises forsigtighed ved fortolkning af marginalt signifikante fund, især uventede resultater, der ikke er motiveret af a priori hypoteser. Omfanget af manglende data vil blive rapporteret i alle statistiske analyser. De samlede manglende datahastigheder forventes at være lave, da ethvert forsøg vil blive gjort på at opnå BMD'er efter 11 måneder og P1NP efter 3 måneder for alle mænd, uanset medicinbrug. 1o analyser vil være ujusterede.

Denne undersøgelse har 80 % effekt (med en alfa=0,05) til at detektere en forskel mellem grupper i ændring i FN BMD så lille som 3,5 %. Da virkningerne af TPTD på FN BMD i korttidsstudier er små, anerkendes det, at +3,5 % kan være en ambitiøs forskel mellem behandlinger for hofte BMD. Punktestimaterne kan dog give en indikation af, om kombinationen har overlegen effekt på BMD ved hoften og hjælpe efterforskerne med at planlægge fremtidige studier af denne kombination.

Fordelingen af ​​P1NP-ændring er ikke-Gaussisk i flere undersøgelser, hvilket kræver log-transformation (log-forhold) og tilbage-transformation til præsentation. Ved at bruge data fra PaTH (parathyroidhormon og alendronat til osteoporose) undersøgelsen af ​​3-måneders ændringen i P1NP, var den tilbagetransformerede middelændring (95 % CI) +148 % (117 %, 183 %). Baseret på SD for log-forholdet i PaTH vil en prøvestørrelse på 40 (20/gruppe, forudsat at 20 % ikke-fuldførere) give 80 % effekt med alfa=0,05 for at detektere en forskel på +137 % (f.eks. en stigning fra 148% til 285%) mellem P1NP-responser fra mænd behandlet med TPTD+cinacalcet vs TPTD+PBO.