統合失調症患者におけるキヌレニンアミノトランスフェラーゼ阻害の効果 (TrypNAC-II)

この研究の目的は、高用量の N-アセチルシステイン (NAC) が、キヌレニンアミノトランスフェラーゼ (KAT) II の阻害を通じて、脳の化学、機能、および行動の選択された尺度に対するキヌレン酸 (KYNA) の増加の悪影響をブロックするかどうかを調べることです。キヌレニンをカイナに変換します。 この研究は、二重盲検、プラセボ対照、無作為化クロスオーバーチャレンジ研究であり、統合失調症の人々は、高用量NAC、最大15gまでの140mg/kg、またはプラセボのいずれかで前治療されます。トリプトファン (TRYP) 6 gms を受け取ります。 トリプトファン攻撃法は、キヌレニンから KYNA への中枢神経系変換を通じて、ヒトのキヌレニンと KYNA の末梢測定値を確実に増加させ、脳の KYNA レベルを推定的に増加させます。げっ歯類とヒト以外の霊長類の両方で観察されるプロセス。 治験責任医師は、キヌレニンから KYNA への変換を阻害する NAC の能力を、以下の主要評価項目で評価します。プラセボはキヌレニンからカイナへの末梢変換をブロックします。 2) 治験責任医師は、動脈スピンラベリング (ASL) 技術を使用して、NAC/プラセボ前処理および TRYP 投与の前後に全脳および前頭葉灰白質脳血流 (CBF) を測定し、プラセボと比較して NAC が効果を減衰させるかどうかを調べます。 ASL CBF対策におけるTRYPの; 3) 研究者は、磁気共鳴分光法 (MRS) を使用して、NAC/プラセボ前処理および TRYP 投与の前後に内側前頭前皮質 (mPFC) のグルタミン酸およびグルタチオンレベルを測定し、プラセボと比較して NAC が MRS グルタチオンおよびグルタミン酸を増加させるかどうかを調べます。対策; 4) 研究者は、拡散テンソル イメージング (DTI) を使用して、NAC/プラセボ前処理および TRYP 投与の前後に白質分数異方性 (FA) を測定し、プラセボと比較して NAC が白質 FA を増加させるかどうかを調べます。

治験責任医師には、2 つの副次的評価項目があります。 まず、研究者が NAC が ASL に対する TRYP の効果を減衰させ、および/または mPFC グルタミン酸レベルまたは白質 DTI FA を増加させることを観察した場合、研究者はこれらの効果が注意、言語および視覚記憶の認知測定の変化に関連しているかどうかを調べます。 、および作業記憶。 第二に、調査員は、血清 KYNA および末梢血単核細胞 (PBMC) キヌレニン 3-モノオキシゲナーゼ (KMO) 活性レベルの測定値を使用して、これらの測定値のレベルが、神経画像および認知結果測定値に対する NAC の観察された効果に関連しているかどうかを調べます。 .

研究者は、NAC が KAT II を阻害すると仮定しています。 2) CBF、グルタミン酸、および白質部分異方性 (FA) の増加。 さらに、研究者らは、神経画像測定に対する NAC の効果は、注意、言語および視覚記憶、作業記憶の認知測定のパフォーマンスの向上に関連すると仮定しています。 これらの NAC の観察された効果は、プラセボで見られた効果よりも大きくなります。 研究者はさらに、ASL CBF、グルタミン酸、および FA 測定に対する NAC の影響は、NAC による MRS グルタチオンの変化とは無関係である、つまり、NAC の酸化ストレスメカニズムによるものではなく、むしろ NAC と相関すると仮定しています。 KYNA へのキヌレニンの末梢変換の減少を誘発しました。 最後に、研究者らは、CBF、グルタミン酸、および FA に対する NAC の観察された効果は、ベースラインの血清 KMO 活性および KYNA レベルに関連すると仮定しています。 NAC が増加した KYNA レベルの悪影響を逆転させるという実証は、統合失調症の認知を強化するための KAT II 阻害剤の開発を重要にサポートします。