Účinky inhibice kynureninaminotransferázy u lidí se schizofrenií (TrypNAC-II)

Účelem studie je prozkoumat, zda vysoká dávka N-acetylcysteinu (NAC) blokuje nepříznivé účinky zvýšené kyseliny kynurenové (KYNA) na vybraná měření chemie, funkce a chování mozku prostřednictvím inhibice kynureninaminotransferázy (KAT) II, který přeměňuje kynurenin na KYNA. Studie bude dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná zkřížená provokační studie, ve které jsou lidé se schizofrenií předem léčeni buď vysokou dávkou NAC, 140 mg/kg až do maximální dávky 15 g, nebo placebem, poté přijímat tryptofan (TRYP), 6 g. Metoda vystavení tryptofanu výrazně zvyšuje periferní měření kynureninu a KYNA u lidí a domněle zvyšuje hladiny KYNA v mozku prostřednictvím konverze kynureninu na KYNA v CNS; proces, který je pozorován jak u hlodavců, tak u primátů. Vyšetřovatelé vyhodnotí schopnost NAC inhibovat přeměnu kynureninu na KYNA s následujícími primárními výstupními měřeními: 1) vyšetřovatelé změří sérový kynurenin a KYNA před a po předléčbě NAC/placebem a podání TRYP a zkoumají, zda se NAC srovnal na placebo blokuje periferní konverzi kynureninu na KYNA; 2) vyšetřovatelé použijí techniku ​​arteriálního spinového značení (ASL) k měření celého mozku a čelního průtoku šedé hmoty mozkem (CBF) před a po předběžné léčbě NAC/placebem a podání TRYP a zkoumají, zda NAC ve srovnání s placebem zmírňuje účinky TRYP na měření ASL CBF; 3) vyšetřovatelé použijí magnetickou rezonanční spektroskopii (MRS) k měření hladin glutamátu a glutathionu v mediálním prefrontálním kortexu (mPFC) před a po předběžné léčbě NAC/placebem a podání TRYP a zkoumají, zda NAC ve srovnání s placebem zvyšuje MRS glutathion a glutamát opatření; a 4) vyšetřovatelé použijí zobrazení difuzního tenzoru (DTI) k měření frakční anizotropie bílé hmoty (FA) před a po předléčení NAC/placebem a podání TRYP a zkoumají, zda NAC ve srovnání s placebem zvyšuje FA bílé hmoty.

Vyšetřovatelé budou mít dva sekundární koncové body. Za prvé, pokud vyšetřovatelé zjistí, že NAC zeslabuje účinky TRYP na ASL a/nebo zvyšuje hladiny glutamátu mPFC nebo bílou hmotu DTI FA, pak vyšetřovatelé prozkoumají, zda tyto účinky souvisí se změnami v kognitivních měřeních pozornosti, verbální a vizuální paměti. a pracovní paměti. Za druhé, vyšetřovatelé použijí měření hladin aktivity KYNA v séru a mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) kynurenin 3-monooxygenázy (KMO), aby prozkoumali, zda úroveň těchto měření souvisí s pozorovanými účinky NAC na naše měření neurozobrazování a kognitivních výsledků. .

Vyšetřovatelé předpokládají, že NAC bude inhibovat KAT II, ​​což se projeví v: 1) snížené periferní konverzi kynureninu na KYNA; a 2) zvýšené CBF, glutamát a frakční anizotropie bílé hmoty (FA). Kromě toho vědci předpokládají, že účinky NAC na měření neurozobrazování budou souviset se zlepšeným výkonem v kognitivních měřeních pozornosti, verbální a vizuální paměti a pracovní paměti. Tyto pozorované účinky NAC budou větší než účinky pozorované u placeba. Vyšetřovatelé dále předpokládají, že účinky NAC na měření ASL CBF, glutamátu a FA budou nezávislé na změnách MRS glutathionu vyvolaných NAC, tj. ne kvůli mechanismu oxidačního stresu NAC, ale budou spíše korelovat s NAC- indukovala snížení periferní konverze kynureninu na KYNA. Nakonec výzkumníci předpokládají, že pozorované účinky NAC na CBF, glutamát a FA budou souviset se základní sérovou aktivitou KMO a hladinami KYNA. Důkaz, že NAC obrací nepříznivý dopad zvýšených hladin KYNA, významně podpoří vývoj inhibitorů KAT II pro zlepšení kognice u schizofrenie.