Effektene av Kynurenine Aminotransferase-hemming hos personer med schizofreni (TrypNAC-II)

Formålet med studien er å undersøke om høydose N-acetylcystein (NAC) blokkerer de negative effektene av økt kynureninsyre (KYNA) på utvalgte mål på hjernekjemi, funksjon og atferd, gjennom hemming av kynureninaminotransferase (KAT) II, som konverterer kynurenin til KYNA. Studien vil være en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert cross-over-utfordringsstudie, der personer med schizofreni forbehandles med enten høydose NAC, 140 mg/kg opp til maksimalt 15 g, eller placebo, deretter motta tryptofan (TRYP), 6 g. Tryptofan-utfordringsmetoden øker kraftig perifere mål av kynurenin og KYNA hos mennesker og øker antatt hjernens KYNA-nivåer, gjennom CNS-konverteringen av kynurenin til KYNA; en prosess som observeres hos både gnagere og ikke-menneskelige primater. Undersøkerne vil evaluere evnen til NAC til å hemme konverteringen av kynurenin til KYNA med følgende primære utfallsmål: 1) Undersøkerne vil måle serum kynurenin og KYNA før og etter NAC/placebo-forbehandling og TRYP-administrasjon og undersøke om NAC sammenlignes. til placebo blokkerer den perifere konverteringen av kynurenin til KYNA; 2) etterforskerne vil bruke arterial spin labeling (ASL)-teknikken for å måle hele hjernen og frontal grå substans cerebral blodstrøm (CBF) før og etter NAC/placebo-forbehandling og TRYP-administrasjon og undersøke om NAC sammenlignet med placebo demper effekten av TRYP på ASL CBF-tiltak; 3) etterforskerne vil bruke magnetisk resonansspektroskopi (MRS) for å måle glutamat- og glutationnivåer i den mediale prefrontale cortex (mPFC) før og etter NAC/placebo-forbehandling og TRYP-administrasjon og undersøke om NAC sammenlignet med placebo øker MRS-glutation og glutamat målinger; og 4) etterforskerne vil bruke diffusjonstensoravbildning (DTI) for å måle fraksjonert anisotropi av hvit substans (FA) før og etter NAC/placebo-forbehandling og TRYP-administrasjon og undersøke om NAC sammenlignet med placebo øker hvit substans FA.

Etterforskerne vil ha to sekundære endepunkter. For det første, hvis etterforskerne observerer at NAC demper effekten av TRYP på ASL og/eller øker mPFC glutamatnivåer eller hvitstoff DTI FA, vil etterforskerne undersøke om disse effektene er relatert til endringer i kognitive mål for oppmerksomhet, verbal og visuelt minne , og arbeidsminne. For det andre vil etterforskerne bruke målinger av serum KYNA og perifert blod mononukleære celle (PBMC) kynurenin 3-monooksygenase (KMO) aktivitetsnivåer for å undersøke om nivået av disse målingene er relatert til de observerte effektene av NAC på våre nevroimaging og kognitive utfallsmål. .

Etterforskerne antar at NAC vil hemme KAT II, ​​noe som vil gjenspeiles i: 1) redusert perifer konvertering av kynurenin til KYNA; og 2) økt CBF, glutamat og fraksjonell anisotropi av hvit substans (FA). I tillegg antar etterforskerne at NAC-effektene på nevroavbildningsmålene vil være relatert til forbedret ytelse på kognitive mål for oppmerksomhet, verbalt og visuelt minne og arbeidsminne. Disse observerte effektene av NAC vil være større enn de som er sett med placebo. Etterforskerne antar videre at NAC-effektene på ASL CBF-, glutamat- og FA-mål vil være uavhengig av NAC-induserte endringer i MRS-glutation, dvs. ikke på grunn av NAC-oksidativ stressmekanismen, men snarere vil være korrelert med NAC- induserte reduksjoner i den perifere konverteringen av kynurenin til KYNA. Til slutt antar etterforskerne at de observerte effektene av NAC på CBF, glutamat og FA vil være relatert til baseline serum KMO-aktivitet og KYNA-nivåer. Demonstrasjonen av at NAC reverserer den negative virkningen av økte KYNA-nivåer vil viktig støtte utviklingen av KAT II-hemmere for å forbedre kognisjon ved schizofreni.