Gli effetti dell'inibizione della chinurenina aminotransferasi nelle persone con schizofrenia (TrypNAC-II)

Lo scopo dello studio è esaminare se l'N-acetilcisteina (NAC) ad alte dosi blocca gli effetti avversi dell'aumento dell'acido chinurenico (KYNA) su misure selezionate di chimica, funzione e comportamento del cervello, attraverso l'inibizione della chinurenina aminotransferasi (KAT) II, che converte la chinurenina in KYNA. Lo studio sarà uno studio di sfida incrociato randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui le persone affette da schizofrenia vengono pretrattate con NAC ad alte dosi, 140 mg/kg fino a un massimo di 15 g, o placebo, quindi ricevere triptofano (TRYP), 6 grammi. Il metodo di sfida del triptofano aumenta notevolmente le misure periferiche di chinurenina e KYNA negli esseri umani e presumibilmente aumenta i livelli di KYNA nel cervello, attraverso la conversione del sistema nervoso centrale della chinurenina in KYNA; un processo che si osserva sia nei roditori che nei primati non umani. Gli investigatori valuteranno la capacità di NAC di inibire la conversione della chinurenina in KYNA con le seguenti misure di esito primario: 1) gli investigatori misureranno la chinurenina sierica e il KYNA prima e dopo il pretrattamento con NAC/placebo e la somministrazione di TRYP ed esamineranno se NAC ha confrontato al placebo blocca la conversione periferica della chinurenina in KYNA; 2) i ricercatori utilizzeranno la tecnica di etichettatura dello spin arterioso (ASL) per misurare il flusso sanguigno cerebrale (CBF) del cervello intero e della materia grigia frontale prima e dopo il pretrattamento con NAC / placebo e la somministrazione di TRYP ed esaminare se il NAC rispetto al placebo attenua gli effetti di TRYP su misure ASL CBF; 3) i ricercatori utilizzeranno la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) per misurare i livelli di glutammato e glutatione nella corteccia prefrontale mediale (mPFC) prima e dopo il pretrattamento con NAC/placebo e la somministrazione di TRYP ed esaminare se il NAC rispetto al placebo aumenta il glutatione e il glutammato di MRS le misure; e 4) i ricercatori utilizzeranno l'imaging del tensore di diffusione (DTI) per misurare l'anisotropia frazionaria della sostanza bianca (FA) prima e dopo il pretrattamento con NAC/placebo e la somministrazione di TRYP ed esaminare se la NAC rispetto al placebo aumenta la sostanza bianca FA.

Gli investigatori avranno due endpoint secondari. In primo luogo, se i ricercatori osservano che il NAC attenua gli effetti del TRYP sull'ASL e/o aumenta i livelli di glutammato mPFC o la sostanza bianca DTI FA, allora i ricercatori esamineranno se questi effetti sono correlati a cambiamenti nelle misure cognitive di attenzione, memoria verbale e visiva e memoria di lavoro. In secondo luogo, i ricercatori utilizzeranno le misure dei livelli di attività della KYNA sierica e delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) chinurenina 3-monoossigenasi (KMO) per esaminare se il livello di queste misure è correlato agli effetti osservati della NAC sulle nostre misure di neuroimaging e di esito cognitivo .

I ricercatori ipotizzano che NAC inibirà KAT II, ​​che si rifletterà in: 1) ridotta conversione periferica della chinurenina in KYNA; e 2) aumento dell'anisotropia frazionaria (FA) di CBF, glutammato e sostanza bianca. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che gli effetti del NAC sulle misure di neuroimaging saranno correlati a prestazioni migliorate su misure cognitive di attenzione, memoria verbale e visiva e memoria di lavoro. Questi effetti osservati di NAC saranno maggiori di quelli osservati con placebo. I ricercatori ipotizzano inoltre che gli effetti del NAC sulle misure di ASL CBF, glutammato e FA saranno indipendenti dai cambiamenti indotti dal NAC nel glutatione MRS, cioè non dovuti al meccanismo dello stress ossidativo del NAC, ma, piuttosto, saranno correlati con il NAC- riduzioni indotte nella conversione periferica della chinurenina in KYNA. Infine, i ricercatori ipotizzano che gli effetti osservati di NAC su CBF, glutammato e FA saranno correlati all'attività KMO sierica al basale e ai livelli di KYNA. La dimostrazione che NAC inverte l'impatto negativo dell'aumento dei livelli di KYNA sosterrà in modo importante lo sviluppo di inibitori KAT II per il miglioramento della cognizione nella schizofrenia.