Effekterna av Kynurenine Aminotransferashämmning hos personer med schizofreni (TrypNAC-II)

Syftet med studien är att undersöka om högdos N-acetylcystein (NAC) blockerar de negativa effekterna av ökad kynureninsyra (KYNA) på utvalda mått på hjärnans kemi, funktion och beteende, genom hämning av kynureninaminotransferas (KAT) II, som omvandlar kynurenin till KYNA. Studien kommer att vara en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad cross-over-utmaningsstudie, där personer med schizofreni förbehandlas med antingen högdos NAC, 140 mg/kg upp till maximalt 15 g, eller placebo, sedan ta emot tryptofan (TRYP), 6 g. Tryptofanutmaningsmetoden ökar kraftigt perifera mått av kynurenin och KYNA hos människor och förmodat ökar KYNA-nivåerna i hjärnan, genom CNS-omvandlingen av kynurenin till KYNA; en process som observeras hos både gnagare och icke-mänskliga primater. Utredarna kommer att utvärdera förmågan hos NAC att hämma omvandlingen av kynurenin till KYNA med följande primära resultatmått: 1) Utredarna kommer att mäta serum kynurenin och KYNA före och efter NAC/placebo-förbehandling och TRYP-administrering och undersöka om NAC jämfördes placebo blockerar den perifera omvandlingen av kynurenin till KYNA; 2) utredarna kommer att använda tekniken för märkning av arteriell spinn (ASL) för att mäta hjärnans blodflöde (CBF) i hela hjärnan och frontal grå substans före och efter NAC/placebo-förbehandling och TRYP-administrering och undersöka om NAC jämfört med placebo dämpar effekterna av TRYP på ASL CBF-åtgärder; 3) utredarna kommer att använda magnetisk resonansspektroskopi (MRS) för att mäta glutamat- och glutationnivåer i den mediala prefrontala cortex (mPFC) före och efter NAC/placebo-förbehandling och TRYP-administrering och undersöka om NAC jämfört med placebo ökar MRS-glutation och glutamat åtgärder; och 4) utredarna kommer att använda diffusionstensoravbildning (DTI) för att mäta fraktionerad anisotropi av vit substans (FA) före och efter NAC/placebo-förbehandling och TRYP-administrering och undersöka om NAC jämfört med placebo ökar vit substans FA.

Utredarna kommer att ha två sekundära slutpunkter. För det första, om utredarna observerar att NAC dämpar effekterna av TRYP på ASL och/eller ökar mPFC-glutamatnivåer eller vit substans DTI FA, kommer utredarna att undersöka om dessa effekter är relaterade till förändringar i kognitiva mått på uppmärksamhet, verbalt och visuellt minne och arbetsminne. För det andra kommer utredarna att använda mått på aktivitetsnivåer av serum KYNA och perifert blod mononukleär cell (PBMC) kynurenin 3-monooxygenas (KMO) för att undersöka om nivån på dessa mått är relaterad till de observerade effekterna av NAC på våra neuroimaging och kognitiva resultatmått. .

Utredarna antar att NAC kommer att hämma KAT II, ​​vilket kommer att återspeglas i: 1) minskad perifer omvandling av kynurenin till KYNA; och 2) ökad CBF, glutamat och fraktionerad anisotropi av vit substans (FA). Dessutom antar utredarna att NAC-effekterna på neuroavbildningsmåtten kommer att vara relaterade till förbättrad prestation på kognitiva mått på uppmärksamhet, verbalt och visuellt minne och arbetsminne. Dessa observerade effekter av NAC kommer att vara större än de som ses med placebo. Utredarna antar vidare att NAC-effekterna på ASL CBF-, glutamat- och FA-mått kommer att vara oberoende av NAC-inducerade förändringar i MRS-glutation, d.v.s. inte på grund av NAC:s oxidativa stressmekanism, utan snarare kommer att korreleras med NAC- inducerade minskningar i den perifera omvandlingen av kynurenin till KYNA. Slutligen antar utredarna att de observerade effekterna av NAC på CBF, glutamat och FA kommer att vara relaterade till baslinjeserum KMO-aktivitet och KYNA-nivåer. Demonstrationen av att NAC vänder den negativa effekten av ökade KYNA-nivåer kommer viktigt att stödja utvecklingen av KAT II-hämmare för förbättring av kognition vid schizofreni.