De effecten van remming van kynurenine-aminotransferase bij mensen met schizofrenie (TrypNAC-II)

Het doel van de studie is om te onderzoeken of een hoge dosis N-acetylcysteïne (NAC) de nadelige effecten van verhoogd kynureninezuur (KYNA) op geselecteerde metingen van hersenchemie, -functie en -gedrag blokkeert, door remming van kynurenine-aminotransferase (KAT) II, die kynurenine omzet in KYNA. De studie wordt een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde cross-over challenge-studie, waarin mensen met schizofrenie worden voorbehandeld met ofwel een hoge dosis NAC, 140 mg/kg tot een maximum van 15 g, ofwel placebo, daarna ontvang tryptofaan (TRYP), 6 gram. De tryptofaan-uitdagingsmethode verhoogt robuust de perifere maten van kynurenine en KYNA bij mensen en verhoogt vermoedelijk de KYNA-niveaus in de hersenen, door de CZS-omzetting van kynurenine in KYNA; een proces dat wordt waargenomen bij zowel knaagdieren als niet-menselijke primaten. De onderzoekers zullen het vermogen van NAC evalueren om de omzetting van kynurenine in KYNA te remmen met de volgende primaire uitkomstmaten: 1) de onderzoekers zullen serum kynurenine en KYNA meten vóór en na NAC/placebo-voorbehandeling en TRYP-toediening en onderzoeken of NAC vergeleken placebo blokkeert de perifere omzetting van kynurenine in KYNA; 2) de onderzoekers zullen de arterial spin labeling (ASL) techniek gebruiken om de doorbloeding van de gehele hersenen en de frontale grijze stof cerebrale (CBF) te meten voor en na NAC/placebo voorbehandeling en TRYP toediening en onderzoeken of NAC in vergelijking met placebo de effecten verzwakt van TRYP op ASL CBF maatregelen; 3) de onderzoekers zullen magnetische resonantiespectroscopie (MRS) gebruiken om de glutamaat- en glutathionspiegels in de mediale prefrontale cortex (mPFC) te meten voor en na NAC/placebo-voorbehandeling en TRYP-toediening en onderzoeken of NAC in vergelijking met placebo de MRS glutathion en glutamaat verhoogt maatregelen; en 4) de onderzoekers zullen diffusie tensor beeldvorming (DTI) gebruiken om witte stof fractionele anisotropie (FA) te meten voor en na NAC/placebo voorbehandeling en TRYP toediening en onderzoeken of NAC in vergelijking met placebo de witte stof FA verhoogt.

De onderzoekers zullen twee secundaire eindpunten hebben. Ten eerste, als de onderzoekers vaststellen dat NAC de effecten van TRYP op ASL verzwakt en/of mPFC-glutamaatniveaus of DTI FA in witte stof verhoogt, dan zullen de onderzoekers onderzoeken of deze effecten verband houden met veranderingen in cognitieve metingen van aandacht, verbaal en visueel geheugen. , en werkgeheugen. Ten tweede zullen de onderzoekers metingen van serum KYNA en perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) kynurenine 3-monooxygenase (KMO) activiteitsniveaus gebruiken om te onderzoeken of het niveau van deze maatregelen verband houdt met de waargenomen effecten van NAC op onze neuroimaging en cognitieve uitkomstmaten. .

De onderzoekers veronderstellen dat NAC KAT II zal remmen, wat zal worden weerspiegeld in: 1) verminderde perifere omzetting van kynurenine in KYNA; en 2) verhoogde CBF, glutamaat en witte stof fractionele anisotropie (FA). Bovendien veronderstellen de onderzoekers dat de NAC-effecten op de neuroimaging-maatregelen gerelateerd zullen zijn aan verbeterde prestaties op cognitieve metingen van aandacht, verbaal en visueel geheugen en werkgeheugen. Deze waargenomen effecten van NAC zullen groter zijn dan die waargenomen met placebo. De onderzoekers veronderstellen verder dat de NAC-effecten op ASL CBF-, glutamaat- en FA-metingen onafhankelijk zullen zijn van door NAC geïnduceerde veranderingen in MRS-glutathion, d.w.z. niet te wijten aan het oxidatieve stressmechanisme van NAC, maar eerder gecorreleerd met NAC- geïnduceerde reducties in de perifere omzetting van kynurenine naar KYNA. Ten slotte veronderstellen de onderzoekers dat de waargenomen effecten van NAC op CBF, glutamaat en FA gerelateerd zullen zijn aan baseline serum KMO-activiteit en KYNA-niveaus. De demonstratie dat NAC de negatieve impact van verhoogde KYNA-niveaus omkeert, zal in belangrijke mate de ontwikkeling van KAT II-remmers ondersteunen voor de verbetering van de cognitie bij schizofrenie.