Virkningerne af Kynurenin Aminotransferase hæmning hos mennesker med skizofreni (TrypNAC-II)

Formålet med undersøgelsen er at undersøge, om højdosis N-acetylcystein (NAC) blokerer de negative virkninger af øget kynureninsyre (KYNA) på udvalgte mål for hjernens kemi, funktion og adfærd, gennem hæmning af kynureninaminotransferase (KAT) II, som konverterer kynurenin til KYNA. Studiet vil være et dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret cross-over challenge studie, hvor personer med skizofreni forbehandles med enten højdosis NAC, 140 mg/kg op til maksimalt 15 g, eller placebo, derefter modtage tryptofan (TRYP), 6 g. Tryptofan-udfordringsmetoden øger kraftigt perifere mål af kynurenin og KYNA hos mennesker og øger formodet hjernens KYNA-niveauer gennem CNS-konverteringen af ​​kynurenin til KYNA; en proces, der observeres hos både gnavere og ikke-menneskelige primater. Efterforskerne vil evaluere NAC's evne til at hæmme omdannelsen af ​​kynurenin til KYNA med følgende primære resultatmål: 1) Efterforskerne vil måle serum kynurenin og KYNA før og efter NAC/placebo-forbehandling og TRYP-administration og undersøge, om NAC sammenlignes placebo blokerer den perifere omdannelse af kynurenin til KYNA; 2) efterforskerne vil bruge arterial spin labeling (ASL) teknikken til at måle helhjerne og frontal grå substans cerebral blodgennemstrømning (CBF) før og efter NAC/placebo forbehandling og TRYP administration og undersøge, om NAC sammenlignet med placebo dæmper virkningerne af TRYP om ASL CBF-foranstaltninger; 3) efterforskerne vil bruge magnetisk resonansspektroskopi (MRS) til at måle glutamat- og glutathionniveauer i den mediale præfrontale cortex (mPFC) før og efter NAC/placebo-forbehandling og TRYP-administration og undersøge, om NAC sammenlignet med placebo øger MRS-glutathion og glutamat foranstaltninger; og 4) efterforskerne vil bruge diffusion tensor imaging (DTI) til at måle fraktionel anisotropi af hvidt stof (FA) før og efter NAC/placebo-forbehandling og TRYP-administration og undersøge, om NAC sammenlignet med placebo øger hvidt stof-FA.

Efterforskerne vil have to sekundære endepunkter. For det første, hvis efterforskerne observerer, at NAC dæmper virkningerne af TRYP på ASL og/eller øger mPFC-glutamatniveauer eller hvidt stof DTI FA, så vil efterforskerne undersøge, om disse effekter er relateret til ændringer i kognitive mål for opmærksomhed, verbal og visuel hukommelse og arbejdshukommelse. For det andet vil efterforskerne bruge målinger af serum KYNA og perifere blod mononukleære celler (PBMC) kynurenin 3-monooxygenase (KMO) aktivitetsniveauer til at undersøge, om niveauet af disse mål er relateret til de observerede effekter af NAC på vores neuroimaging og kognitive udfaldsmål .

Efterforskerne antager, at NAC vil hæmme KAT II, ​​hvilket vil afspejle sig i: 1) nedsat perifer omdannelse af kynurenin til KYNA; og 2) øget CBF, glutamat og fraktionel anisotropi af hvidt stof (FA). Derudover antager efterforskerne, at NAC-effekterne på neuroimaging-målene vil være relateret til forbedret ydeevne på kognitive mål for opmærksomhed, verbal og visuel hukommelse og arbejdshukommelse. Disse observerede virkninger af NAC vil være større end dem, der ses med placebo. Forskerne antager yderligere, at NAC-effekterne på ASL CBF, glutamat og FA-mål vil være uafhængige af NAC-inducerede ændringer i MRS-glutathion, dvs. ikke på grund af NAC-oxidativ stressmekanismen, men snarere vil være korreleret med NAC- inducerede reduktioner i den perifere omdannelse af kynurenin til KYNA. Endelig antager efterforskerne, at de observerede virkninger af NAC på CBF, glutamat og FA vil være relateret til baseline serum KMO-aktivitet og KYNA-niveauer. Demonstrationen af, at NAC vender den negative virkning af øgede KYNA-niveauer, vil i høj grad understøtte udviklingen af ​​KAT II-hæmmere til forbedring af kognition ved skizofreni.