Die Auswirkungen der Kynurenin-Aminotransferase-Hemmung bei Menschen mit Schizophrenie (TrypNAC-II)

Der Zweck der Studie ist es zu untersuchen, ob hochdosiertes N-Acetylcystein (NAC) die nachteiligen Wirkungen von erhöhter Kynurensäure (KYNA) auf ausgewählte Parameter der Gehirnchemie, -funktion und -verhalten durch die Hemmung der Kynurenin-Aminotransferase (KAT) II blockiert, das Kynurenin in KYNA umwandelt. Die Studie wird eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Cross-Over-Challenge-Studie sein, in der Menschen mit Schizophrenie entweder mit hochdosiertem NAC, 140 mg/kg bis maximal 15 g, oder dann mit Placebo vorbehandelt werden erhalten Tryptophan (TRYP), 6 g. Die Tryptophan-Provokationsmethode erhöht die peripheren Messungen von Kynurenin und KYNA beim Menschen stark und erhöht mutmaßlich die KYNA-Spiegel im Gehirn durch die ZNS-Umwandlung von Kynurenin in KYNA; ein Prozess, der sowohl bei Nagetieren als auch bei nichtmenschlichen Primaten beobachtet wird. Die Prüfärzte werden die Fähigkeit von NAC zur Hemmung der Umwandlung von Kynurenin in KYNA mit den folgenden primären Ergebnismessungen bewerten: 1) Die Prüfärzte messen Kynurenin und KYNA im Serum vor und nach der NAC/Placebo-Vorbehandlung und der TRYP-Verabreichung und untersuchen, ob NAC vergleichbar ist zu Placebo blockiert die periphere Umwandlung von Kynurenin zu KYNA; 2) Die Forscher werden die Arterial Spin Labeling (ASL)-Technik verwenden, um den zerebralen Blutfluss (CBF) des gesamten Gehirns und der frontalen grauen Substanz vor und nach der NAC/Placebo-Vorbehandlung und der TRYP-Verabreichung zu messen und zu untersuchen, ob NAC im Vergleich zu Placebo die Wirkungen abschwächt von TRYP auf ASL CBF-Maßnahmen; 3) Die Forscher werden mithilfe der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) die Glutamat- und Glutathionspiegel im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) vor und nach der NAC/Placebo-Vorbehandlung und der TRYP-Verabreichung messen und untersuchen, ob NAC im Vergleich zu Placebo MRS-Glutathion und -Glutamat erhöht Maße; und 4) die Forscher werden die Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) verwenden, um die fraktionierte Anisotropie der weißen Substanz (FA) vor und nach der NAC/Placebo-Vorbehandlung und der TRYP-Verabreichung zu messen und zu untersuchen, ob NAC im Vergleich zu Placebo die FA der weißen Substanz erhöht.

Die Ermittler haben zwei sekundäre Endpunkte. Erstens, wenn die Ermittler beobachten, dass NAC die Wirkung von TRYP auf ASL abschwächt und/oder die mPFC-Glutamatspiegel oder DTI FA der weißen Substanz erhöht, dann werden die Ermittler untersuchen, ob diese Wirkungen mit Veränderungen der kognitiven Messungen der Aufmerksamkeit, des verbalen und visuellen Gedächtnisses zusammenhängen , und Arbeitsgedächtnis. Zweitens werden die Forscher Messungen der Serum-KYNA- und peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO)-Aktivitätswerte verwenden, um zu untersuchen, ob die Höhe dieser Messungen mit den beobachteten Auswirkungen von NAC auf unsere Neuroimaging- und kognitiven Ergebnismessungen zusammenhängt .

Die Forscher nehmen an, dass NAC KAT II hemmen wird, was sich widerspiegeln wird in: 1) verringerter peripherer Umwandlung von Kynurenin zu KYNA; und 2) erhöhte CBF, Glutamat und fraktionierte Anisotropie der weißen Substanz (FA). Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die NAC-Effekte auf die Neuroimaging-Messungen mit einer verbesserten Leistung bei kognitiven Messungen der Aufmerksamkeit, des verbalen und visuellen Gedächtnisses und des Arbeitsgedächtnisses zusammenhängen. Diese beobachteten Wirkungen von NAC werden größer sein als die mit Placebo beobachteten. Die Forscher stellen ferner die Hypothese auf, dass die NAC-Effekte auf ASL CBF-, Glutamat- und FA-Maßnahmen unabhängig von NAC-induzierten Veränderungen in MRS-Glutathion sein werden, d. h. nicht auf den oxidativen Stressmechanismus von NAC zurückzuführen sind, sondern vielmehr mit NAC- induzierte Verringerungen der peripheren Umwandlung von Kynurenin in KYNA. Schließlich stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die beobachteten Wirkungen von NAC auf CBF, Glutamat und FA mit der Grundlinie der KMO-Aktivität im Serum und den KYNA-Spiegeln zusammenhängen. Der Nachweis, dass NAC die nachteiligen Auswirkungen erhöhter KYNA-Spiegel umkehrt, wird die Entwicklung von KAT-II-Inhibitoren zur Verbesserung der Kognition bei Schizophrenie entscheidend unterstützen.