Los efectos de la inhibición de la quinurenina aminotransferasa en personas con esquizofrenia (TrypNAC-II)

El propósito del estudio es examinar si las dosis altas de N-acetilcisteína (NAC) bloquean los efectos adversos del aumento del ácido quinurénico (KYNA) en medidas seleccionadas de la química, la función y el comportamiento del cerebro, a través de la inhibición de la quinurenina aminotransferasa (KAT) II, que convierte la quinurenina en KYNA. El estudio será un estudio de desafío cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en el que las personas con esquizofrenia reciben tratamiento previo con dosis altas de NAC, 140 mg/kg hasta un máximo de 15 g, o placebo, luego recibir triptófano (TRYP), 6 gms. El método de desafío con triptófano aumenta considerablemente las medidas periféricas de quinurenina y KYNA en humanos y, supuestamente, aumenta los niveles de KYNA en el cerebro, a través de la conversión del SNC de quinurenina en KYNA; un proceso que se observa tanto en roedores como en primates no humanos. Los investigadores evaluarán la capacidad de NAC para inhibir la conversión de quinurenina a KYNA con las siguientes medidas de resultado primarias: 1) los investigadores medirán la quinurenina sérica y KYNA antes y después del tratamiento previo con NAC/placebo y la administración de TRYP y examinarán si NAC se comparó al placebo bloquea la conversión periférica de quinurenina a KYNA; 2) los investigadores utilizarán la técnica de etiquetado de espín arterial (ASL) para medir el flujo sanguíneo cerebral (FSC) de la materia gris frontal y del cerebro completo antes y después del pretratamiento con NAC/placebo y la administración de TRYP y examinarán si la NAC en comparación con el placebo atenúa los efectos de TRYP sobre medidas ASL CBF; 3) los investigadores utilizarán la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) para medir los niveles de glutamato y glutatión en la corteza prefrontal medial (mPFC) antes y después del pretratamiento con NAC/placebo y la administración de TRYP y examinarán si NAC en comparación con el placebo aumenta el glutatión y el glutamato de MRS medidas; y 4) los investigadores utilizarán imágenes de tensor de difusión (DTI) para medir la anisotropía fraccional (FA) de la sustancia blanca antes y después del pretratamiento con NAC/placebo y la administración de TRYP y examinarán si la NAC en comparación con el placebo aumenta la FA de la sustancia blanca.

Los investigadores tendrán dos criterios de valoración secundarios. Primero, si los investigadores observan que NAC atenúa los efectos de TRYP en ASL y/o aumenta los niveles de glutamato de mPFC o DTI FA de materia blanca, entonces los investigadores examinarán si estos efectos están relacionados con cambios en las medidas cognitivas de atención, memoria verbal y visual. y memoria de trabajo. En segundo lugar, los investigadores utilizarán medidas de KYNA en suero y niveles de actividad de quinurenina 3-monooxigenasa (KMO) de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para examinar si el nivel de estas medidas está relacionado con los efectos observados de NAC en nuestras medidas de resultados cognitivos y de neuroimagen. .

Los investigadores plantean la hipótesis de que NAC inhibirá KAT II, ​​lo que se reflejará en: 1) disminución de la conversión periférica de quinurenina en KYNA; y 2) aumento de CBF, glutamato y anisotropía fraccional (FA) de sustancia blanca. Además, los investigadores plantean la hipótesis de que los efectos de la NAC en las medidas de neuroimagen estarán relacionados con un mejor rendimiento en las medidas cognitivas de atención, memoria verbal y visual y memoria de trabajo. Estos efectos observados de NAC serán mayores que los observados con placebo. Los investigadores plantean además la hipótesis de que los efectos de NAC en las medidas de ASL CBF, glutamato y FA serán independientes de los cambios inducidos por NAC en el glutatión MRS, es decir, no se deben al mecanismo de estrés oxidativo de NAC, sino que se correlacionarán con NAC- reducciones inducidas en la conversión periférica de quinurenina a KYNA. Finalmente, los investigadores plantean la hipótesis de que los efectos observados de NAC en CBF, glutamato y FA estarán relacionados con la actividad de KMO sérica inicial y los niveles de KYNA. La demostración de que NAC revierte el impacto adverso del aumento de los niveles de KYNA respaldará de manera importante el desarrollo de inhibidores de KAT II para mejorar la cognición en la esquizofrenia.