Os efeitos da inibição da quinurenina aminotransferase em pessoas com esquizofrenia (TrypNAC-II)

O objetivo do estudo é examinar se altas doses de N-acetilcisteína (NAC) bloqueiam os efeitos adversos do aumento do ácido quinurênico (KYNA) em medidas selecionadas da química, função e comportamento do cérebro, por meio da inibição da quinurenina aminotransferase (KAT) II, que converte quinurenina em KYNA. O estudo será duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado, no qual as pessoas com esquizofrenia são pré-tratadas com altas doses de NAC, 140 mg/kg até um máximo de 15 g, ou placebo, e então receber triptofano (TRYP), 6 gms. O método de desafio com triptofano aumenta de forma robusta as medidas periféricas de quinurenina e KYNA em humanos e supostamente aumenta os níveis cerebrais de KYNA, por meio da conversão do SNC de quinurenina em KYNA; um processo que é observado tanto em roedores quanto em primatas não humanos. Os investigadores avaliarão a capacidade da NAC de inibir a conversão de quinurenina em KYNA com as seguintes medidas de resultados primários: 1) os investigadores medirão a quinurenina sérica e KYNA antes e depois do pré-tratamento com NAC/placebo e administração de TRYP e examinarão se a NAC comparou ao placebo bloqueia a conversão periférica de quinurenina em KYNA; 2) os investigadores usarão a técnica de rotulagem arterial (ASL) para medir o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) do cérebro total e da massa cinzenta frontal antes e depois do pré-tratamento com NAC/placebo e administração de TRYP e examinar se o NAC em comparação com o placebo atenua os efeitos do TRYP nas medidas ASL CBF; 3) os investigadores usarão espectroscopia de ressonância magnética (MRS) para medir os níveis de glutamato e glutationa no córtex pré-frontal medial (mPFC) antes e depois do pré-tratamento com NAC/placebo e administração de TRYP e examinarão se NAC comparado ao placebo aumenta a glutationa e o glutamato MRS medidas; e 4) os investigadores usarão imagens de tensor de difusão (DTI) para medir a anisotropia fracionada (FA) da substância branca antes e depois do pré-tratamento com NAC/placebo e administração de TRYP e examinarão se NAC comparado ao placebo aumenta a FA da substância branca.

Os investigadores terão dois endpoints secundários. Primeiro, se os investigadores observarem que o NAC atenua os efeitos do TRYP no ASL e/ou aumenta os níveis de glutamato mPFC ou substância branca DTI FA, os investigadores examinarão se esses efeitos estão relacionados a mudanças nas medidas cognitivas de atenção, memória verbal e visual , e memória de trabalho. Em segundo lugar, os investigadores usarão medidas dos níveis de atividade sérica de KYNA e células mononucleares do sangue periférico (PBMC) quinurenina 3-monooxigenase (KMO) para examinar se o nível dessas medidas está relacionado aos efeitos observados de NAC em nossas medidas de neuroimagem e resultados cognitivos .

Os investigadores levantam a hipótese de que NAC irá inibir KAT II, ​​o que se refletirá em: 1) diminuição da conversão periférica de quinurenina em KYNA; e 2) aumento de CBF, glutamato e anisotropia fracional (AF) da substância branca. Além disso, os pesquisadores levantam a hipótese de que os efeitos do NAC nas medidas de neuroimagem estarão relacionados a um melhor desempenho nas medidas cognitivas de atenção, memória verbal e visual e memória de trabalho. Esses efeitos observados de NAC serão maiores do que aqueles observados com placebo. Os investigadores levantam ainda a hipótese de que os efeitos do NAC nas medidas ASL CBF, glutamato e FA serão independentes das alterações induzidas pelo NAC na glutationa MRS, ou seja, não devido ao mecanismo de estresse oxidativo do NAC, mas, em vez disso, serão correlacionados com o NAC- reduções induzidas na conversão periférica de quinurenina em KYNA. Finalmente, os investigadores levantam a hipótese de que os efeitos observados de NAC em CBF, glutamato e FA estarão relacionados à atividade basal de KMO no soro e aos níveis de KYNA. A demonstração de que o NAC reverte o impacto adverso do aumento dos níveis de KYNA apoiará de maneira importante o desenvolvimento de inibidores de KAT II para o aprimoramento da cognição na esquizofrenia.