Kynureniiniaminotransferaasin eston vaikutukset skitsofreniaa sairastavilla ihmisillä (TrypNAC-II)

Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, estääkö suuriannoksinen N-asetyylikysteiini (NAC) lisääntyneen kynureenihapon (KYNA) haitalliset vaikutukset valittuihin aivojen kemian, toiminnan ja käyttäytymisen mittauksiin estämällä kinureniiniaminotransferaasi (KAT) II, joka muuttaa kinureniinin KYNA:ksi. Tutkimus on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu ristikkäinen altistustutkimus, jossa skitsofreniaa sairastaville henkilöille annetaan esihoitoa joko suurella annoksella NAC:ta, 140 mg/kg, enintään 15 g, tai lumelääkettä. saada tryptofaania (TRYP), 6 grammaa. Tryptofaanialtistusmenetelmä lisää voimakkaasti perifeerisiä kinureniinin ja KYNA:n määriä ihmisillä ja oletettavasti lisää aivojen KYNA-tasoja keskushermoston muuttuessa kinureniinista KYNA:ksi; prosessi, jota havaitaan sekä jyrsijöissä että kädellisissä. Tutkijat arvioivat NAC:n kykyä estää kinureniinin muuttumista KYNA:ksi seuraavilla ensisijaisilla tulosmittauksilla: 1) tutkijat mittaavat seerumin kinureniinin ja KYNA:n ennen NAC/plasebo-esikäsittelyä ja TRYP:n antamista ja sen jälkeen ja tutkivat, verrattiinko NAC:ta lumelääke estää kinureniinin perifeerisen konversion KYNA:ksi; 2) tutkijat käyttävät valtimoiden spin-leimaustekniikkaa (ASL) mitatakseen koko aivojen ja frontaalisen harmaan aineen aivoverenkiertoa (CBF) ennen ja jälkeen NAC/plasebo-esikäsittelyn ja TRYP-annon ja tutkivat, vaimentaako NAC vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna. TRYP ASL CBF -toimenpiteistä; 3) tutkijat käyttävät magneettiresonanssispektroskopiaa (MRS) glutamaatti- ja glutationipitoisuuksien mittaamiseen mediaalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa (mPFC) ennen ja jälkeen NAC/plasebo-esikäsittelyn ja TRYP-annon ja tutkivat, lisääkö NAC verrattuna lumelääkkeeseen MRS-glutationi- ja glutamaattipitoisuutta. toimenpiteet; ja 4) tutkijat käyttävät diffuusiotensorikuvausta (DTI) mitatakseen valkoisen aineen fraktionaalista anisotropiaa (FA) ennen ja jälkeen NAC/plasebo-esikäsittelyn ja TRYP-annon ja tutkivat, lisääkö NAC verrattuna lumelääkkeeseen valkoisen aineen FA:ta.

Tutkijoilla on kaksi toissijaista päätepistettä. Ensinnäkin, jos tutkijat huomaavat, että NAC heikentää TRYP:n vaikutuksia ASL:ään ja/tai lisää mPFC-glutamaattitasoja tai valkoisen aineen DTI FA:ta, tutkijat tutkivat, liittyvätkö nämä vaikutukset huomion, sanallisen ja visuaalisen muistin kognitiivisten mittareiden muutoksiin. ja työmuisti. Toiseksi tutkijat käyttävät seerumin KYNA- ja perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) kinureniini-3-mono-oksigenaasin (KMO) aktiivisuustasoja tutkiakseen, liittyykö näiden mittausten taso NAC:n havaittuihin vaikutuksiin hermokuvantamiseen ja kognitiivisiin tulosmittaisiimme. .

Tutkijat olettavat, että NAC inhiboi KAT II:ta, mikä näkyy: 1) kinureniinin vähentyneessä perifeerisessä konversiossa KYNA:ksi; ja 2) lisääntynyt CBF, glutamaatti ja valkoisen aineen fraktiaalinen anisotropia (FA). Lisäksi tutkijat olettavat, että NAC-vaikutukset hermokuvausmittauksiin liittyvät parantuneeseen suorituskykyyn kognitiivisissa huomion, verbaalisen ja visuaalisen muistin sekä työmuistin mittareissa. Nämä NAC:n havaitut vaikutukset ovat suurempia kuin lumelääkkeellä havaitut. Lisäksi tutkijat olettavat, että NAC:n vaikutukset ASL-CBF-, glutamaatti- ja FA-mittauksiin ovat riippumattomia NAC:n aiheuttamista muutoksista MRS-glutationissa, eli ne eivät johdu NAC:n oksidatiivisesta stressimekanismista, vaan pikemminkin korreloivat NAC- aiheutti vähentymisen kinureniinin perifeerisessä konversiossa KYNA:ksi. Lopuksi tutkijat olettavat, että NAC:n havaitut vaikutukset CBF:ään, glutamaattiin ja FA:han liittyvät lähtötason seerumin KMO-aktiivisuuteen ja KYNA-tasoihin. Osoitus siitä, että NAC kumoaa kohonneiden KYNA-tasojen haitallisen vaikutuksen, tukee merkittävästi KAT II:n estäjien kehitystä kognition parantamiseksi skitsofreniassa.