정신분열병 환자에서 Kynurenine Aminotransferase 억제 효과 (TrypNAC-II)

이 연구의 목적은 고용량 N-아세틸시스테인(NAC)이 키누레닌 아미노트랜스퍼라제(KAT) II의 억제를 통해 뇌 화학, 기능 및 행동의 선택된 척도에 대한 증가된 키누렌산(KYNA)의 부작용을 차단하는지 여부를 조사하는 것입니다. kynurenine을 KYNA로 변환합니다. 이 연구는 정신분열증 환자를 고용량 NAC(140mg/kg에서 최대 15g까지) 또는 위약으로 전처리하는 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 교차 도전 연구입니다. 트립토판(TRYP), 6g을 받습니다. 트립토판 챌린지 방법은 인간의 키누레닌 및 KYNA의 말초 측정치를 견고하게 증가시키고 추정적으로 키누레닌의 KYNA로의 CNS 전환을 통해 뇌 KYNA 수준을 증가시킵니다. 설치류와 비인간 영장류 모두에서 관찰되는 과정입니다. 조사관은 다음과 같은 1차 결과 측정으로 키누레닌에서 KYNA로의 전환을 억제하는 NAC의 능력을 평가할 것입니다: 1) 조사관은 NAC/위약 전처리 및 TRYP 투여 전후에 혈청 키누레닌 및 KYNA를 측정하고 NAC가 비교 여부를 조사합니다. 위약은 키누레닌의 KYNA로의 말초 전환을 차단합니다. 2) 조사관은 NAC/위약 전처리 및 TRYP 투여 전후에 전체 뇌 및 전두엽 회백질 뇌혈류(CBF)를 측정하기 위해 ASL(동맥 회전 표지) 기술을 사용하고 위약과 비교하여 NAC가 효과를 약화시키는지 여부를 조사할 것입니다. ASL CBF 측정에 대한 TRYP; 3) 조사관은 자기 공명 분광법(MRS)을 사용하여 NAC/위약 전처리 및 TRYP 투여 전후에 내측 전전두엽 피질(mPFC)의 글루타메이트 및 글루타티온 수준을 측정하고 위약과 비교하여 NAC가 MRS 글루타티온 및 글루타메이트를 증가시키는지 여부를 조사합니다. 측정; 4) 조사관은 확산 텐서 이미징(DTI)을 사용하여 NAC/위약 전처리 및 TRYP 투여 전후에 백질 부분 비등방성(FA)을 측정하고 위약과 비교하여 NAC가 백질 FA를 증가시키는지 여부를 조사할 것입니다.

조사자는 두 개의 보조 종점을 갖게 됩니다. 첫째, 조사관이 NAC가 ASL에 대한 TRYP의 효과를 약화시키고/하거나 mPFC 글루타메이트 수치 또는 백질 DTI FA를 증가시키는 것을 관찰한 경우, 조사관은 이러한 효과가 주의력, 언어 및 시각 기억의 인지 측정 변화와 관련이 있는지 여부를 조사할 것입니다. , 작업 기억. 둘째, 조사관은 혈청 KYNA 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 키누레닌 3-모노옥시게나제(KMO) 활성 수준 측정을 사용하여 이러한 측정 수준이 신경 영상 및 인지 결과 측정에 대한 NAC의 관찰된 효과와 관련이 있는지 여부를 조사합니다. .

연구자들은 NAC가 KAT II를 억제할 것이라는 가설을 세웠으며, 이는 다음에 반영될 것입니다: 1) kynurenine에서 KYNA로의 말초 전환 감소; 및 2) 증가된 CBF, 글루타메이트 및 백질 분수 이방성(FA). 또한 연구자들은 신경 영상 측정에 대한 NAC 효과가 주의력, 언어 및 시각 기억, 작업 기억의 인지 측정에 대한 성능 향상과 관련이 있을 것이라고 가정합니다. 이러한 NAC의 관찰된 효과는 위약으로 관찰된 효과보다 클 것입니다. 연구자들은 또한 ASL CBF, 글루타메이트 및 FA 측정에 대한 NAC 효과가 MRS 글루타티온의 NAC 유도 변화와 무관할 것이라는 가설을 세웁니다. 즉, NAC 산화 스트레스 메커니즘 때문이 아니라 오히려 NAC- kynurenine의 KYNA로의 말초 전환 감소를 유도했습니다. 마지막으로 연구자들은 CBF, 글루타메이트 및 FA에 대한 NAC의 관찰된 효과가 기준선 혈청 KMO 활동 및 KYNA 수준과 관련될 것이라는 가설을 세웠습니다. NAC가 증가된 KYNA 수치의 악영향을 역전시킨다는 입증은 정신분열증의 인지 향상을 위한 KAT II 억제제의 개발을 중요하게 뒷받침할 것입니다.