Les effets de l'inhibition de la kynurénine aminotransférase chez les personnes atteintes de schizophrénie (TrypNAC-II)

Le but de l'étude est d'examiner si la N-acétylcystéine (NAC) à haute dose bloque les effets néfastes de l'augmentation de l'acide kynurénique (KYNA) sur certaines mesures de la chimie, de la fonction et du comportement du cerveau, par l'inhibition de la kynurénine aminotransférase (KAT) II, qui convertit la kynurénine en KYNA. L'étude sera une étude de provocation croisée randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, dans laquelle les personnes atteintes de schizophrénie seront prétraitées soit avec de la NAC à haute dose, 140 mg/kg jusqu'à un maximum de 15 g, soit avec un placebo, puis recevoir du tryptophane (TRYP), 6 g. La méthode de provocation au tryptophane augmente de manière robuste les mesures périphériques de kynurénine et de KYNA chez l'homme et augmente supposément les niveaux de KYNA dans le cerveau, grâce à la conversion du SNC de la kynurénine en KYNA ; un processus qui est observé à la fois chez les rongeurs et les primates non humains. Les enquêteurs évalueront la capacité de la NAC à inhiber la conversion de la kynurénine en KYNA avec les critères de jugement principaux suivants : 1) les enquêteurs mesureront la kynurénine sérique et la KYNA avant et après le prétraitement NAC/placebo et l'administration de TRYP et examineront si la NAC se compare au placebo bloque la conversion périphérique de la kynurénine en KYNA ; 2) les enquêteurs utiliseront la technique de marquage de spin artériel (ASL) pour mesurer le flux sanguin cérébral (CBF) du cerveau entier et de la matière grise frontale avant et après le prétraitement NAC/placebo et l'administration de TRYP et examineront si le NAC par rapport au placebo atténue les effets du TRYP sur les mesures ASL CBF ; 3) les enquêteurs utiliseront la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) pour mesurer les niveaux de glutamate et de glutathion dans le cortex préfrontal médian (mPFC) avant et après le prétraitement NAC/placebo et l'administration de TRYP et examineront si le NAC par rapport au placebo augmente le glutathion et le glutamate MRS les mesures; et 4) les chercheurs utiliseront l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) pour mesurer l'anisotropie fractionnelle (FA) de la substance blanche avant et après le prétraitement NAC/placebo et l'administration de TRYP et examineront si la NAC par rapport au placebo augmente la FA de la substance blanche.

Les enquêteurs auront deux critères d'évaluation secondaires. Premièrement, si les enquêteurs observent que la NAC atténue les effets du TRYP sur l'ASL et/ou augmente les niveaux de glutamate mPFC ou la matière blanche DTI FA, alors les enquêteurs examineront si ces effets sont liés à des changements dans les mesures cognitives de l'attention, de la mémoire verbale et visuelle. , et la mémoire de travail. Deuxièmement, les chercheurs utiliseront des mesures des niveaux d'activité de la KYNA sérique et des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) de la kynurénine 3-monooxygénase (KMO) pour examiner si le niveau de ces mesures est lié aux effets observés de la NAC sur nos mesures de neuroimagerie et de résultats cognitifs. .

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la NAC inhibera KAT II, ​​ce qui se traduira par : 1) une diminution de la conversion périphérique de la kynurénine en KYNA ; et 2) augmentation du CBF, du glutamate et de l'anisotropie fractionnelle (FA) de la substance blanche. De plus, les chercheurs émettent l'hypothèse que les effets de la NAC sur les mesures de neuroimagerie seront liés à une amélioration des performances sur les mesures cognitives de l'attention, de la mémoire verbale et visuelle et de la mémoire de travail. Ces effets observés de la NAC seront supérieurs à ceux observés avec le placebo. Les chercheurs émettent en outre l'hypothèse que les effets du NAC sur les mesures ASL CBF, glutamate et FA seront indépendants des changements induits par le NAC dans le glutathion MRS, c'est-à-dire non dus au mécanisme de stress oxydatif du NAC, mais plutôt corrélés avec le NAC- réductions induites de la conversion périphérique de la kynurénine en KYNA. Enfin, les chercheurs émettent l'hypothèse que les effets observés de la NAC sur le CBF, le glutamate et l'AF seront liés à l'activité de KMO sérique de base et aux niveaux de KYNA. La démonstration que la NAC inverse l'impact négatif des niveaux accrus de KYNA soutiendra de manière importante le développement d'inhibiteurs de KAT II pour l'amélioration de la cognition dans la schizophrénie.