犬尿氨酸转氨酶抑制对精神分裂症患者的影响 (TrypNAC-II)

该研究的目的是检查高剂量 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 是否通过抑制犬尿氨酸转氨酶 (KAT) II 来阻断犬尿酸 (KYNA) 增加对大脑化学、功能和行为的选定指标的不利影响，将犬尿氨酸转化为 KYNA。 该研究将是一项双盲、安慰剂对照、随机交叉挑战研究，其中精神分裂症患者接受高剂量 NAC（140 mg/kg 至最大 15 g）或安慰剂预处理，然后接收色氨酸 (TRYP)，6 克。 色氨酸挑战方法通过中枢神经系统将犬尿氨酸转化为 KYNA，有力地增加了人类犬尿氨酸和 KYNA 的外周测量值，并推定增加了脑 KYNA 水平；在啮齿动物和非人类灵长类动物中都观察到的过程。 研究人员将通过以下主要结果指标评估 NAC 抑制犬尿氨酸转化为 KYNA 的能力：1) 研究人员将测量 NAC/安慰剂预处理和 TRYP 给药前后的血清犬尿氨酸和 KYNA，并检查 NAC 是否比较安慰剂阻断犬尿氨酸向 KYNA 的外周转化； 2) 研究人员将使用动脉自旋标记 (ASL) 技术测量 NAC/安慰剂预处理和 TRYP 给药前后的全脑和额叶灰质脑血流量 (CBF)，并检查 NAC 与安慰剂相比是否减弱了效果TRYP 对 ASL CBF 措施的影响； 3) 研究人员将使用磁共振波谱 (MRS) 测量 NAC/安慰剂预处理和 TRYP 给药前后内侧前额叶皮质 (mPFC) 中的谷氨酸和谷胱甘肽水平，并检查 NAC 与安慰剂相比是否增加了 MRS 谷胱甘肽和谷氨酸措施； 4) 研究人员将使用弥散张量成像 (DTI) 测量 NAC/安慰剂预处理和 TRYP 给药前后的白质部分各向异性 (FA)，并检查 NAC 与安慰剂相比是否增加了白质 FA。

研究人员将有两个次要终点。 首先，如果研究人员观察到 NAC 减弱了 TRYP 对 ASL 的影响和/或增加了 mPFC 谷氨酸水平或白质 DTI FA，那么研究人员将检查这些影响是否与注意力、语言和视觉记忆等认知测量的变化有关和工作记忆。 其次，研究人员将使用血清 KYNA 和外周血单核细胞 (PBMC) 犬尿氨酸 3-单加氧酶 (KMO) 活性水平的测量值来检查这些测量值的水平是否与观察到的 NAC 对我们的神经影像学和认知结果测量值的影响有关.

研究人员假设 NAC 会抑制 KAT II，这将反映在：1) 外周犬尿氨酸向 KYNA 的转化减少；和 2) 增加 CBF、谷氨酸和白质部分各向异性 (FA)。 此外，研究人员假设 NAC 对神经影像学测量的影响将与注意力、语言和视觉记忆以及工作记忆等认知测量的表现改善有关。 NAC 的这些观察到的效果将大于安慰剂所观察到的效果。 研究人员进一步假设 NAC 对 ASL CBF、谷氨酸和 FA 测量的影响将独立于 NAC 诱导的 MRS 谷胱甘肽变化，即，不是由于 NAC 氧化应激机制，而是与 NAC-诱导犬尿氨酸外周转化为 KYNA 的减少。 最后，研究人员假设观察到的 NAC 对 CBF、谷氨酸和 FA 的影响将与基线血清 KMO 活性和 KYNA 水平相关。 NAC 逆转 KYNA 水平升高的不利影响的证明将重要地支持开发 KAT II 抑制剂以增强精神分裂症的认知。