Эффекты ингибирования кинуренинаминотрансферазы у людей с шизофренией (TrypNAC-II)

Цель исследования — изучить, блокирует ли высокие дозы N-ацетилцистеина (NAC) неблагоприятное воздействие повышенного содержания кинуреновой кислоты (KYNA) на отдельные показатели химии, функции и поведения мозга посредством ингибирования кинуренинаминотрансферазы (KAT) II, который превращает кинуренин в KYNA. Исследование будет двойным слепым, плацебо-контролируемым, рандомизированным перекрестным испытанием, в котором людей с шизофренией предварительно лечат либо высокими дозами NAC, 140 мг/кг, максимум до 15 г, либо плацебо, а затем получить триптофан (TRYP), 6 г. Метод заражения триптофаном достоверно увеличивает периферические показатели кинуренина и KYNA у людей и предположительно увеличивает уровни KYNA в мозге за счет превращения кинуренина в KYNA в ЦНС; процесс, который наблюдается как у грызунов, так и у приматов. Исследователи будут оценивать способность NAC ингибировать превращение кинуренина в KYNA со следующими первичными показателями исхода: 1) исследователи будут измерять кинуренин и KYNA в сыворотке до и после предварительного лечения NAC/плацебо и введения TRYP и выяснять, сравнивался ли NAC с к плацебо блокирует периферическое превращение кинуренина в KYNA; 2) исследователи будут использовать метод артериальной спиновой маркировки (ASL) для измерения мозгового кровотока (CBF) во всем мозге и лобном сером веществе до и после предварительного лечения NAC / плацебо и введения TRYP и изучить, ослабляет ли NAC по сравнению с плацебо эффекты TRYP по мерам ASL CBF; 3) исследователи будут использовать магнитно-резонансную спектроскопию (MRS) для измерения уровней глутамата и глутатиона в медиальной префронтальной коре (mPFC) до и после предварительной обработки NAC/плацебо и введения TRYP, а также исследовать, увеличивает ли NAC по сравнению с плацебо уровень глутатиона и глутамата MRS по сравнению с плацебо. меры; и 4) исследователи будут использовать диффузионно-тензорную визуализацию (DTI) для измерения фракционной анизотропии белого вещества (FA) до и после предварительного лечения NAC/плацебо и введения TRYP и изучить, увеличивает ли NAC по сравнению с плацебо FA белого вещества.

У исследователей будет две вторичные конечные точки. Во-первых, если исследователи обнаружат, что NAC ослабляет влияние TRYP на ASL и/или увеличивает уровни глутамата mPFC или DTI FA белого вещества, то исследователи изучат, связаны ли эти эффекты с изменениями когнитивных показателей внимания, вербальной и зрительной памяти. и оперативной памяти. Во-вторых, исследователи будут использовать измерения уровней активности KYNA в сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) кинуренин-3-монооксигеназы (KMO), чтобы выяснить, связан ли уровень этих показателей с наблюдаемыми эффектами NAC на наши нейровизуализационные и когнитивные показатели результатов. .

Исследователи предполагают, что NAC будет ингибировать KAT II, ​​что будет отражаться в: 1) снижении периферической конверсии кинуренина в KYNA; и 2) увеличение CBF, глутамата и фракционной анизотропии белого вещества (FA). Кроме того, исследователи предполагают, что влияние NAC на показатели нейровизуализации будет связано с улучшением показателей когнитивных показателей внимания, вербальной и зрительной памяти, а также рабочей памяти. Эти наблюдаемые эффекты NAC будут больше, чем наблюдаемые с плацебо. Исследователи также предполагают, что эффекты NAC на показатели ASL CBF, глутамата и FA будут независимыми от NAC-индуцированных изменений в MRS глутатиона, то есть не из-за механизма окислительного стресса NAC, а, скорее, будут коррелировать с NAC. индуцированное снижение периферической конверсии кинуренина в KYNA. Наконец, исследователи предполагают, что наблюдаемые эффекты NAC на CBF, глутамат и FA будут связаны с исходной активностью KMO в сыворотке и уровнями KYNA. Демонстрация того, что NAC устраняет неблагоприятное воздействие повышенных уровней KYNA, будет иметь важное значение для разработки ингибиторов KAT II для улучшения когнитивных функций при шизофрении.