NASH における肝臓の健康状態の非侵襲的定量化 (N-QUAN)

NASH 試験では、多くの場合、NASH 臨床研究ネットワーク (NASH-CRN)、NAS スコアリング システムによって提案された基準を使用して、患者を試験登録に適したものとして分類します。 NAS は、脂肪 (0 ～ 3)、炎症 (0 ～ 3)、バルーニング (0 ～ 2) の組織学スコアの合計であり、4 または 5 以上のスコアが NASH と見なされます。 スコアには線維症は含まれていませんが、NASH の急速に進化する臨床試験の状況では、肝脂肪を標的とするように提案された薬物から線維症を標的とすることに重点が移っています。 これは、線維症が改善されないという以前の信念に反する観察結果によるものであり、線維症を支持するデータは臨床転帰を予測する. その結果、多くの臨床試験では現在、患者の NAS が 4 または 5 以上であることを要求しており、規制当局が承認した基準では、少なくとも炎症のスコア 1、バルーニングのスコア 1、およびステージ 2 以上の線維症の証拠 (スコアKleiner-Brunt (0-4) スケールを使用)。 肝生検を臨床試験に含めることが示される経路は、通常、患者の症状と臨床検査に基づいています。 プライマリケアでは、患者はメタボリック シンドロームのような NASH の臨床的危険因子を示します。 血液バイオマーカーがチェックされ、回復した場合、患者は肝臓学に紹介されます。 二次医療では、患者は一過性のエラストグラフィーを受ける可能性があり、CAP が 280 以上で LSM が 7 kPa 以上の場合、患者は生検を受けます。

しかし、臨床的危険因子は十分に感度が高くないことが多く、NASH 試験では生検で高レベルのスクリーニングが失敗することがよくあります。つまり、大部分が不必要に生検されることを意味します。 スクリーニング戦略は、スクリーニングに失敗する数を減らすためにますます一般的になりつつあり、T1 マッピングや PDFF などの磁気共鳴画像法 (MRI) から得られる指標が、NASH の有望な診断スクリーニング バイオマーカーとして浮上しています。

MRI は、決定された磁場内の水素原子核陽子の磁気特性を利用します。 T1 マッピングは、縦緩和時間 (プロトンが高周波パルスによって励起された後、磁場に対してスピンを再平衡化するのにかかる時間の尺度) を測定し、したがって、局所組織水分 (プロトン) 含有量の指標となります。 T1 マッピングは、T1 緩和時間が細胞外液 (線維症および/または炎症によって引き起こされる可能性がある) の増加とともに長くなるため、肝臓の炎症および線維症の効果的なバイオマーカーとして有望であることが示されています。 ただし、MRI-T2star (T2*) 緩和時間から正確に測定できる鉄の存在は、T1 を短縮するため、考慮する必要があります。 鉄の上昇によって導入されたバイアスを T1 測定値から除​​去できるアルゴリズムが作成されており (Perspectum Diagnostics)、鉄補正 T1 (cT1) が得られます。 鉄補正 T1 (cT1) は、線維性炎症性疾患と相関することが示されており、NASH および肝硬変の患者を効果的に層別化できます (7)。

MRI-PDFF は、脂肪に起因する MRI 可視陽子の割合を、脂肪と水に起因する肝臓のその領域のすべての MRI 可視陽子で割った比率であり、パーセンテージで表されます。 脂肪と水の間の化学シフトを利用して、ファスト スピン エコーとグラジエント リコール エコー (GRE) シーケンスを含むパルス シーケンスを使用して、脂肪と水の信号が互いに異なる位相を持つ複数のエコー時間で画像を取得できます。 PDFF は、NASH で見られる臨床範囲にわたる組織学的に段階的な脂肪症と、すべてのグレードの肝臓脂肪症の層別化における高い診断精度との間に優れた相関関係があることが示されていますが、進行した線維症の存在下ではより弱くなります。 PDFF は NASH の他の特徴とは相関しませんが、グレード 1 の脂肪変性を伴う NAFLD 患者は、線維症やバルーニングなどの進行した肝疾患の特徴を有する可能性が高く、脂肪肝の変化は他の機能の変化と相関している可能性があることが報告されています。組織学的エンドポイント。 したがって、一部の著者は、PDFF を NASH のバイオマーカーとして使用することについて注意を促していますが、NASH コミュニティでは、登録および NASH 臨床試験のエンドポイントの両方のバイオマーカーとして十分に受け入れられています (例: モーツァルト: NCT01766713;フリント: NCT01265498).

cT1 は、NASH の非侵襲的バイオマーカーとして PDFF よりも優れていると思われる場合、cT1 はバルーニング、線維症、および NAFLD 活動スコアと相関することが報告されているため、疾患活動性 (バルーニングおよび炎症) と線維症の両方を有する患者の検出に使用されます。 、臨床転帰を予測することが示されています。 そのため、特に線維性炎症の作用機序を調査している場合や、線維症を伴うより進行した NASH 患者を区別する場合に、スクリーニングおよび NASH 臨床試験 (NCT02421094; NCT02912260) のエンドポイントとして有望なバイオマーカーとして浮上しています。 cT1 と PDFF は両方とも、LiverMultiScan™ (LMS) イメージング プロトコル (Perspectum Diagnostics Ltd、英国) の一部として取得できます。

文献で報告されたデータに基づいて、また英国の 2 つの研究から募集された N=109 の生検で確認された NAFL 患者の予備分析から、cT1 と PDFF の両方が診断バイオマーカーになる可能性があり、臨床試験に有用である可能性があるようです。臨床危険因子と組み合わせて使用​​した場合の集団濃縮。 具体的には、PDFF は脂肪症の組織病理学的所見を有する可能性が高い参加者を特定し、cT1 は NASH および線維症を伴う NASH の組織病理学的所見を有する可能性が高い参加者を特定します。

この研究の主な目的は、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の肝組織病理学的所見を有する可能性が高い患者を特定するために、臨床的危険因子と併せて使用できる診断バイオマーカーとして cT1 (補正 T1) を評価することです。 . 理想的には、このバイオマーカーは、組織病理学的評価で非アルコール性脂肪肝疾患活動性スコア (NAS) ≥ 4 および肝線維症 (NASH/CRN Brunt/Kleiner スケール) ≥ ステージ 2 の患者を特定する必要があります。

以前の試験からの観察に基づいて、私たちの仮説は、cT1 が NAS≥4 & F≥2 を持つものとそうでないものを区別するための優れた診断精度を持っていることを期待するというものです。