Nieinwazyjna ocena stanu wątroby w NASH (N-QUAN)

W badaniach NASH często stosuje się kryteria zaproponowane przez NASH Clinical Research Network (NASH-CRN), system punktacji NAS, w celu sklasyfikowania pacjentów jako odpowiednich do włączenia do badania. NAS jest sumą wyników histologicznych dla tłuszczu (0-3), stanu zapalnego (0-3) i balonowatości (0-2) z wynikiem 4 lub 5 lub wyższym uważanym za NASH. Chociaż punktacja nie obejmuje zwłóknienia, w szybko rozwijającym się krajobrazie badań klinicznych w NASH zaobserwowano przesunięcie nacisku z leków proponowanych do zwalczania tłuszczu w wątrobie na celowanie w zwłóknienie. Było to spowodowane obserwacjami sprzecznymi z wcześniej utrzymywanym przekonaniem, że zwłóknienie nie może ulec poprawie, a dane potwierdzające zwłóknienie są predykcyjne dla wyników klinicznych. W rezultacie wiele badań klinicznych wymaga obecnie od pacjentów posiadania NAS ≥4 lub 5, przy czym zgodnie z przyjętymi przepisami kryteriami wymagane są co najmniej 1 punkt dla stanu zapalnego i 1 dla balonowatości oraz objawy zwłóknienia stopnia 2 lub wyższego (ocena punktowa za pomocą skali Kleinera-Brunta (0-4). Droga, według której biopsja wątroby jest wskazana do włączenia do badania klinicznego, jest zwykle oparta na prezentacji pacjenta i badaniach klinicznych. W podstawowej opiece zdrowotnej pacjent ma kliniczne czynniki ryzyka NASH, takie jak zespół metaboliczny. Zostaną sprawdzone biomarkery we krwi iw przypadku podejrzeń pacjent zostanie skierowany na hepatologię. W ramach opieki specjalistycznej pacjent może mieć przejściową elastografię i jeśli CAP jest równe lub większe niż 280, a LSM jest równe lub większe niż 7 kPa, pacjent będzie miał biopsję.

Jednak kliniczne czynniki ryzyka często nie są wystarczająco czułe, a próby NASH często cierpią z powodu wysokiego poziomu niepowodzeń przesiewowych podczas biopsji, co oznacza, że ​​duża część jest niepotrzebnie poddawana biopsji. Strategie badań przesiewowych stają się coraz bardziej popularne w celu zmniejszenia liczby niepowodzeń badań przesiewowych, a metryki pochodzące z obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), takie jak mapowanie T1 i PDFF, stają się obiecującymi diagnostycznymi biomarkerami przesiewowymi w NASH.

MRI wykorzystuje właściwości magnetyczne protonów jąder wodoru w określonym polu magnetycznym. Mapowanie T1 mierzy czas relaksacji podłużnej, miarę czasu potrzebnego protonom na ponowne zrównoważenie swoich spinów z polem magnetycznym po wzbudzeniu impulsem o częstotliwości radiowej, a zatem jest wskaźnikiem regionalnej zawartości wody w tkankach (protonów). Mapowanie T1 okazało się obiecującym skutecznym biomarkerem zapalenia i zwłóknienia wątroby, ponieważ czas relaksacji T1 wydłuża się wraz ze wzrostem ilości płynu pozakomórkowego (co może być spowodowane zwłóknieniem i/lub stanem zapalnym). Jednak obecność żelaza, którą można dokładnie zmierzyć na podstawie czasu relaksacji MRI-T2star (T2*), skraca T1 i dlatego należy ją uwzględnić. Stworzono algorytm (Perspectum Diagnostics), który pozwala na usunięcie z pomiarów T1 błędu wprowadzanego przez podwyższone stężenie żelaza, dając T1 skorygowane o żelazo (cT1). Wykazano, że T1 skorygowany o żelazo (cT1) koreluje z chorobą włóknisto-zapalną i może skutecznie stratyfikować pacjentów z NASH i marskością wątroby (7).

MRI-PDFF to stosunek, wyrażony w procentach, frakcji protonów widocznych w MRI, które można przypisać tłuszczowi, do wszystkich protonów widocznych w MRI w tym obszarze wątroby, które można przypisać tłuszczowi i wodzie. Korzystając z przesunięcia chemicznego między tłuszczem a wodą, sekwencje impulsów, w tym sekwencje echa szybkiego wirowania i echa z przypomnieniem gradientu (GRE), można wykorzystać do pozyskiwania obrazów w wielu czasach echa, w których sygnały tłuszczu i wody mają różne fazy względem siebie. Wykazano, że PDFF ma doskonałą korelację między histologicznie stopniowanym stłuszczeniem w całym zakresie klinicznym obserwowanym w NASH i wysoką dokładnością diagnostyczną w stratyfikacji wszystkich stopni stłuszczenia wątroby, chociaż jest słabsza w obecności zaawansowanego zwłóknienia. Chociaż PDFF nie koreluje z innymi cechami NASH, donoszono, że u pacjentów z NAFLD ze stłuszczeniem pierwszego stopnia istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia cech zaawansowanej choroby wątroby, takich jak zwłóknienie i balonowanie, a zmiany w stłuszczeniu wątroby mogą być skorelowane ze zmianami w innych histologiczne punkty końcowe. Tak więc, chociaż niektórzy autorzy zalecają ostrożność w używaniu PDFF jako biomarkera NASH, został on dobrze zaakceptowany przez społeczność NASH jako biomarker zarówno do rejestracji, jak i jako punkt końcowy w badaniach klinicznych NASH (np. MOZART: NCT01766713; FLINT: NCT01265498).

Tam, gdzie cT1 wydaje się mieć przewagę nad PDFF jako nieinwazyjny biomarker dla NASH, jest w wykrywaniu pacjentów z zarówno aktywnością choroby (balonizowanie i zapalenie), jak i zwłóknieniem, ponieważ doniesiono, że cT1 jest skorelowany z balonowaniem, zwłóknieniem i wynikiem aktywności NAFLD i wykazano, że pozwala przewidywać wyniki kliniczne. Jako taki wyłania się jako obiecujący biomarker zarówno do badań przesiewowych, jak i jako punkt końcowy w badaniach klinicznych NASH (NCT02421094; NCT02912260), szczególnie tych, które badają mechanizmy działania zapalenia włóknistego lub do rozróżniania osób z bardziej zaawansowanym NASH ze zwłóknieniem. Zarówno cT1, jak i PDFF można uzyskać w ramach protokołu obrazowania LiverMultiScan™ (LMS) (Perspectum Diagnostics Ltd, Wielka Brytania).

Na podstawie danych przedstawionych w literaturze oraz na podstawie naszej wstępnej analizy N=109 pacjentów z NAFL potwierdzonych biopsją, rekrutowanych z dwóch badań w Wielkiej Brytanii, wydaje się, że zarówno cT1, jak i PDFF mogą stać się biomarkerami diagnostycznymi, które mogą być przydatne w badaniach klinicznych wzbogacenie populacji w połączeniu z klinicznymi czynnikami ryzyka. W szczególności, aby PDFF zidentyfikował uczestników, którzy są bardziej podatni na histopatologiczne wyniki stłuszczenia, a cT1, aby zidentyfikować uczestników, którzy są bardziej narażeni na histopatologiczne wyniki NASH i NASH ze zwłóknieniem.

Głównym celem tego badania jest ocena cT1 (skorygowana T1) jako biomarkera diagnostycznego, który można wykorzystać, w połączeniu z klinicznymi czynnikami ryzyka, do identyfikacji pacjentów, u których istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) w badaniu histopatologicznym wątroby. . Idealnie, ten biomarker powinien identyfikować pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAS) ≥ 4 i zwłóknieniem wątroby (w skali NASH/CRN Brunt/Kleiner) ≥ 2. stopnia w ocenie histopatologicznej.

W oparciu o nasze obserwacje z wcześniejszych badań, nasza hipoteza jest taka, że ​​oczekujemy, że cT1 będzie miał dobrą dokładność diagnostyczną do rozróżniania osób z NAS≥4 i F≥2 od tych bez