Cuantificación no invasiva de la salud hepática en NASH (N-QUAN)

Los ensayos de NASH a menudo utilizan los criterios propuestos por NASH Clinical Research Network (NASH-CRN), el sistema de puntuación de NAS, para clasificar a los pacientes como aptos para la inscripción en el estudio. NAS es una suma de las puntuaciones histológicas de grasa (0-3), inflamación (0-3) y balonización (0-2) con una puntuación de 4 o 5 o superior considerada como NASH. Si bien el puntaje no incluye la fibrosis, el panorama de los ensayos clínicos en rápida evolución en NASH ha visto un cambio en el énfasis de los medicamentos propuestos para atacar la grasa del hígado a la fibrosis. Esto se debió a observaciones contrarias a la creencia anterior de que la fibrosis no podía mejorar, y los datos que respaldan la fibrosis son predictivos de los resultados clínicos. Como resultado, muchos ensayos clínicos ahora requieren que los pacientes tengan un NAS ≥4 o 5, con el requisito de los criterios regulatorios aceptados de al menos una puntuación de 1 para inflamación y 1 para balonización, y evidencia de fibrosis de estadio 2 o más (puntuado usando la escala de Kleiner-Brunt (0-4)). La ruta por la cual se indica una biopsia de hígado para su inclusión en un ensayo clínico generalmente se basa en la presentación del paciente y el estudio clínico. En Atención Primaria el paciente presenta factores de riesgo clínico para EHNA como el síndrome metabólico. Se comprobarán los biomarcadores sanguíneos y, si el paciente aumenta, se derivará a hepatología. En la atención secundaria, el paciente puede tener una elastografía transitoria y si CAP es igual o superior a 280 y LSM es igual o superior a 7 kPa, se le realizará una biopsia.

Sin embargo, los factores de riesgo clínicos a menudo no son lo suficientemente sensibles, y los ensayos de NASH a menudo sufren altos niveles de fallas en la biopsia, lo que significa que una gran proporción se somete a una biopsia innecesaria. Las estrategias de detección se están volviendo cada vez más populares para reducir el número de pruebas de detección fallidas y las métricas derivadas de imágenes por resonancia magnética (IRM), como el mapeo T1 y PDFF, están emergiendo como biomarcadores de detección de diagnóstico prometedores en NASH.

La resonancia magnética explota las propiedades magnéticas de los protones de los núcleos de hidrógeno dentro de un campo magnético determinado. El mapeo T1 mide el tiempo de relajación longitudinal, una medida del tiempo que tardan los protones en volver a equilibrar sus giros en el campo magnético después de ser excitados por un pulso de radiofrecuencia y, por lo tanto, es un indicador del contenido de agua (protones) en los tejidos regionales. El mapeo de T1 se ha mostrado prometedor como un biomarcador eficaz de la inflamación y la fibrosis del hígado, ya que el tiempo de relajación de T1 se alarga con el aumento del líquido extracelular (que puede ser causado por la fibrosis y/o la inflamación). Sin embargo, la presencia de hierro, que se puede medir con precisión a partir del tiempo de relajación MRI-T2star (T2*), acorta el T1 y, por lo tanto, debe tenerse en cuenta. Se ha creado un algoritmo (Perspectum Diagnostics) que permite eliminar de las mediciones de T1 el sesgo introducido por el hierro elevado, lo que produce el T1 corregido por hierro (cT1). Se ha demostrado que la T1 corregida con hierro (cT1) se correlaciona con la enfermedad fibroinflamatoria y puede estratificar eficazmente a los pacientes con EHNA y cirrosis (7).

MRI-PDFF es una relación, expresada como porcentaje, de la fracción de protones visibles por IRM atribuibles a la grasa dividida por todos los protones visibles por IRM en esa región del hígado atribuibles a la grasa y el agua. Aprovechando el cambio químico entre la grasa y el agua, las secuencias de pulso que incluyen secuencias de eco de espín rápido y eco recordado por gradiente (GRE) se pueden usar para adquirir imágenes en múltiples tiempos de eco en los que las señales de grasa y agua tienen diferentes fases entre sí. Se ha demostrado que PDFF tiene una excelente correlación entre la esteatosis graduada histológicamente en todo el rango clínico observado en NASH y una alta precisión diagnóstica en la estratificación de todos los grados de esteatosis hepática, aunque es más débil en presencia de fibrosis avanzada. Si bien PDFF no se correlaciona con otras características de NASH, se ha informado que los pacientes con NAFLD con esteatosis de grado uno tienen más probabilidades de tener características de enfermedad hepática avanzada, como fibrosis y balonización, y los cambios en la esteatosis hepática pueden estar correlacionados con cambios en otros puntos finales histológicos. Por lo tanto, aunque algunos autores recomiendan precaución al usar PDFF como biomarcador de NASH, ha sido bien aceptado por la comunidad de NASH como biomarcador tanto para la inscripción como para el criterio de valoración en ensayos clínicos de NASH (p. MOZART: NCT01766713; PEDERNAL: NCT01265498).

Donde cT1 parece tener una ventaja sobre PDFF como biomarcador no invasivo para NASH, es en la detección de pacientes con actividad de la enfermedad (balonización e inflamación) y fibrosis, ya que se ha informado que cT1 se correlaciona con la balonización, la fibrosis y la puntuación de actividad de NAFLD. , y se ha demostrado que predice los resultados clínicos. Como tal, está emergiendo como un biomarcador prometedor tanto para la detección como para el criterio de valoración en los ensayos clínicos de NASH (NCT02421094; NCT02912260), particularmente aquellos que investigan los mecanismos de acción de la fibroinflamación, o para distinguir a aquellos con NASH más avanzada con fibrosis. Tanto cT1 como PDFF se pueden adquirir como parte del protocolo de imágenes LiverMultiScan™ (LMS) (Perspectum Diagnostics Ltd, Reino Unido).

Sobre la base de los datos informados en la literatura, y de nuestro análisis preliminar de N = 109 pacientes con NAFL confirmados por biopsia reclutados de los dos estudios del Reino Unido, tanto cT1 como PDFF parecen tener potencial para convertirse en biomarcadores de diagnóstico, que pueden tener utilidad para ensayos clínicos. enriquecimiento de la población cuando se utiliza junto con factores de riesgo clínicos. Específicamente, para que PDFF identifique a los participantes que tienen más probabilidades de tener hallazgos histopatológicos de esteatosis y cT1 para identificar a los participantes que tienen más probabilidades de tener hallazgos histopatológicos de NASH y NASH con fibrosis.

El objetivo principal de este estudio es evaluar cT1 (T1 corregido) como un biomarcador de diagnóstico que se puede usar, junto con factores de riesgo clínicos, para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de tener hallazgos histopatológicos hepáticos de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). . Idealmente, este biomarcador debería identificar a los pacientes con una puntuación de actividad de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAS) ≥ 4 y fibrosis hepática (NASH/CRN escala Brunt/Kleiner) ≥ estadio 2 en la evaluación histopatológica.

Con base en nuestras observaciones de ensayos anteriores, nuestra hipótesis es que esperamos que cT1 tenga una buena precisión diagnóstica para discriminar a aquellos con NAS≥4 y F≥2 de aquellos sin